Um ensaio clínico de dose única para estudar a segurança do ART-I02 em pacientes com artrite

A artrite reumatóide (AR) é um distúrbio inflamatório crônico e sistêmico que leva à inflamação articular acelerada, causando dor, inchaço e movimento limitado das articulações, levando ao desenvolvimento de destruição articular e deformidade na maioria dos pacientes. Praticamente todas as articulações periféricas podem ser afetadas pela AR, embora as articulações mais comumente afetadas sejam as dos punhos, mãos, joelhos e pés.

Durante a última década, o tratamento com produtos biológicos (p. inibidores de TNF), juntamente com melhor tempo e dosagem da terapia convencional, melhorou significativamente o resultado em uma proporção significativa de pacientes com AR. O advento dos biológicos e a implementação de protocolos de tratamento mais intensivos melhoraram significativamente o resultado em uma proporção significativa de pacientes com AR e preveniram incapacidades. No entanto, as remissões sem drogas ainda são raras e, portanto, a maioria dos pacientes com AR requer tratamento imunossupressor contínuo, o que os predispõe a infecções potencialmente graves.

Também até 50% dos pacientes com AR continuam a sofrer de doença sintomática. Os glicocorticoides intra-articulares são frequentemente usados ​​nesses pacientes, por ex. quando as articulações individuais estão inflamadas. A duração do seu efeito é, no entanto, variável. Ocorre regularmente na prática clínica que uma remissão clínica razoável em pacientes com artrite reumatóide é alcançada com as opções de tratamento atuais, mas que uma ou mais articulações ainda exibem sinais persistentes de inflamação, enquanto a inflamação de outras articulações foi bastante reduzida. Isso significa que, para a(s) articulação(ões) ainda afetada(s) pela inflamação ativa, outras terapias são necessárias.

Há, portanto, uma grande necessidade não atendida de terapias AR adicionais com boa tolerabilidade e perfis de eficácia que podem ser usados ​​em pacientes que não são elegíveis para o tratamento padrão e naqueles que, apesar do tratamento padrão, sofrem de articulações inflamadas. A terapia gênica local com IFN-β pode ser um tratamento potencial para atender a essa necessidade não atendida; a seleção do IFN-β como proteína terapêutica é baseada na noção de que o IFN-β tem efeitos anti-inflamatórios, protetores dos ossos e cartilagens, que foram extensivamente demonstrados em estudos não clínicos.

A osteoartrite (OA) é uma doença articular multifatorial que envolve a degeneração da cartilagem articular, causando dor, amplitude de movimento limitada das articulações e, portanto, incapacidade. Embora a etiologia seja amplamente desconhecida, sabe-se que fatores importantes, como predisposição genética, estresse mecânico e bioquímico, desempenham um papel nessa doença multifatorial. Ligamentos, meniscos e músculos também podem ser afetados e osteófitos podem se desenvolver, causando dor adicional.

As opções atuais de tratamento da OA são restritas ao tratamento sintomático para mitigar a dor, em vez de prevenir proativamente a progressão da doença. Essas opções de tratamento na OA em estágio inicial consistem em terapias não farmacológicas, como aconselhamento em tensão articular em períodos de queixas, que podem ser potencialmente auxiliadas por terapia com talas e exercícios direcionados. Em um estágio posterior da OA, analgésicos sistêmicos ou locais de aplicação tópica são comumente utilizados. Outra opção é a injeção de compostos nas articulações, mas nem os corticosteróides nem as injeções de ácido hialurônico provaram melhorar significativamente a dor em comparação com o placebo. Existem opções cirúrgicas para OA nas mãos, mas são recomendadas apenas em pacientes com restrição severa de movimento e essas cirurgias podem não ser benéficas para todos os pacientes Embora existam várias opções para ajudar pacientes com OA, atualmente há menos opções de tratamento para osteoartrite (OA) do que para AR e a maioria se concentra na mitigação da dor. Tanto na AR quanto na OA, isso significa que, para a(s) articulação(ões) ainda afetada(s) pela inflamação ativa, outras terapias são necessárias.

O ART-I02 é um novo medicamento experimental, expressando IFN-β humano de um vírus adeno-associado recombinante (r) tipo 5 (rAAV5) β sob a influência de um promotor, que é induzido por um estímulo inflamatório. Devido à natureza recidivante da AR, a expressão terapêutica deve ser máxima durante os surtos da doença. Isto é conseguido empregando o promotor responsivo a NF-kB para regular a expressão de IFN-β. Sob condições inflamatórias, o promotor responsivo ao NF-kB será ativado na sinóvia e aumentará a expressão de hIFN-β e diminuirá durante a remissão. Desta forma, a expressão do transgene pode ser controlada, seguindo o curso intermitente da doença.

Neste estudo aberto de fase I, escalonamento de dose, a segurança de uma única injeção intra-articular de ART-I02 em pacientes com AR ou OA e artrite ativa da metacarpofalângica (MCP), interfalângica proximal (PIP) ou interfalângica distal (DIP) articulação com indicação de intervenção cirúrgica que inclua a remoção da sinóvia. Em um projeto de escalonamento de dose escalonado em duas fases, a dosagem começará com uma dose baixa (1,2x1012 vg/articulação MCP, 0,6x1012 vg/articulação PIP ou 0,3x1012 vg/articulação DIP) e progredirá para a dose mais alta de 1,2x1013 vg/ Junta MCP, junta 0,6x1013 vg/ PIP ou junta 0,3x1013 vg/ DIP. Três pacientes serão inscritos em cada um dos dois níveis de dose. A inscrição de um indivíduo em cada uma das duas coortes não prosseguirá até que os dados de segurança até o dia 7 do indivíduo anterior tenham sido revisados/avaliados pelo investigador. Após a dosagem do último sujeito na coorte I e II, uma pausa na dosagem de duas semanas é incluída para permitir uma avaliação dos dados de segurança pelo Comitê de Revisão de Dados. Todos os dados de segurança disponíveis, incluindo um mínimo de 2 semanas de dados (dados de segurança e tolerabilidade até o dia 14 após a administração de ART-I02) do 3º paciente da coorte I e II (histórico médico, sinais vitais, exame físico, parâmetros laboratoriais, ECG e eventos adversos) serão revistos. Somente após uma avaliação completa desses dados de segurança, a inscrição na próxima coorte continuará.

Na coorte III, seis pacientes receberão a dose de segurança mais alta de ART-I02, conforme determinado nas coortes de escalonamento de dose anteriores (coortes I e II). A coorte III é adicionada ao estudo para substanciar o perfil de segurança da dose mais alta tolerada de ART-I02.

Os indivíduos serão acompanhados por 24 semanas após a injeção intra-articular única de ART-I02 por segurança. Embora o estudo não se destine a demonstrar um efeito clínico, serão avaliados os parâmetros de eficácia (clínica). Após este período, os indivíduos serão incluídos em um estudo de acompanhamento de longo prazo por mais 4,5 anos para avaliar a segurança a longo prazo.

A consideração de tratar uma articulação neste estudo clínico é que ela oferece a oportunidade de examinar a administração de uma única dose no local onde o promotor é ativado e onde a proteína terapêutica IFN-β é necessária. Os pacientes com indicação de intervenção cirúrgica para a articulação-alvo afetada serão recrutados para este estudo. Com esta abordagem, pode-se obter um possível benefício para os pacientes (adiar a intervenção cirúrgica), ao mesmo tempo em que oferece a oportunidade de mitigar o risco causado por efeitos adversos devido à persistência do vetor (a intervenção cirúrgica planejada será realizada mais cedo ).