Badanie kliniczne z pojedynczą dawką w celu zbadania bezpieczeństwa ART-I02 u pacjentów z zapaleniem stawów

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest ogólnoustrojową, przewlekłą chorobą zapalną prowadzącą do przyspieszonego zapalenia stawów, powodującego ból, obrzęk i ograniczenie ruchomości w stawach, co ostatecznie prowadzi do rozwoju deformacji i deformacji stawów u większości pacjentów. Praktycznie wszystkie stawy obwodowe mogą być dotknięte RZS, chociaż najczęściej dotkniętymi stawami są stawy nadgarstków, dłoni, kolan i stóp.

W ciągu ostatniej dekady leczenie lekami biologicznymi (np. inhibitory TNF), wraz z poprawionym czasem i dawkowaniem konwencjonalnej terapii, znacznie poprawiło wynik u znacznej części pacjentów z RZS. Pojawienie się leków biologicznych i wdrożenie bardziej intensywnych protokołów leczenia znacznie poprawiło wyniki u znacznej części pacjentów z RZS i zapobiegło niepełnosprawności. Remisje bez leków są jednak wciąż rzadkie i dlatego większość chorych na RZS wymaga kontynuacji leczenia immunosupresyjnego, co predysponuje ich do potencjalnie poważnych infekcji.

Również do 50% pacjentów z RZS nadal cierpi z powodu choroby objawowej. U tych pacjentów często stosuje się dostawowe glikokortykosteroidy, m.in. gdy pojedyncze stawy są w stanie zapalnym. Czas trwania ich efektu jest jednak zmienny. W praktyce klinicznej regularnie zdarza się, że u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów osiąga się rozsądną remisję kliniczną przy obecnych opcjach leczenia, ale jeden lub więcej stawów nadal wykazuje trwałe objawy zapalenia, podczas gdy stan zapalny innych stawów został znacznie zmniejszony. Oznacza to, że dla stawu (stawów) nadal dotkniętych aktywnym stanem zapalnym wymagane są inne terapie.

Istnieje zatem duże niezaspokojone zapotrzebowanie na dodatkowe terapie RA o dobrych profilach tolerancji i skuteczności, które można by zastosować u pacjentów niekwalifikujących się do standardowego leczenia oraz u tych, którzy pomimo standardowego leczenia cierpią na zapalenie stawów. Lokalna terapia genowa IFN-β może być potencjalnym sposobem leczenia zaspokajającym tę niezaspokojoną potrzebę; wybór IFN-β jako białka terapeutycznego opiera się na założeniu, że IFN-β ma działanie przeciwzapalne, chroniące kości i chrząstki, co zostało obszernie wykazane w badaniach nieklinicznych.

Choroba zwyrodnieniowa stawów (ChZS) jest wieloczynnikową chorobą stawów, która polega na zwyrodnieniu chrząstki stawowej, powodując ból, ograniczenie ruchomości w stawach, a tym samym niepełnosprawność. Chociaż etiologia jest w dużej mierze nieznana, wiadomo, że ważne czynniki, takie jak predyspozycje genetyczne, stres mechaniczny i biochemiczny, odgrywają rolę w tej wieloczynnikowej chorobie. Może to również dotyczyć więzadeł, łąkotek i mięśni, a osteofity mogą rozwijać się, powodując dodatkowy ból.

Obecne możliwości leczenia choroby zwyrodnieniowej stawów są ograniczone do leczenia objawowego w celu złagodzenia bólu, a nie proaktywnego zapobiegania postępowi choroby. Te opcje leczenia we wczesnym stadium choroby zwyrodnieniowej stawów obejmują terapie niefarmakologiczne, takie jak porady dotyczące nadwyrężenia stawów w okresach dolegliwości, które potencjalnie mogą być wspomagane przez terapię szynową i ukierunkowane ćwiczenia. W późniejszym stadium choroby zwyrodnieniowej stawów powszechnie stosuje się ogólnoustrojowe lub miejscowe leki przeciwbólowe. Inną opcją jest wstrzykiwanie związków w stawy, ale ani kortykosteroidy, ani zastrzyki z kwasu hialuronowego nie wykazały znaczącej poprawy bólu w porównaniu z placebo. Dostępne są opcje chirurgiczne w chorobie zwyrodnieniowej ręki, ale są one zalecane tylko u pacjentów z poważnymi ograniczeniami ruchu i operacje te mogą nie być korzystne dla wszystkich pacjentów Chociaż istnieje wiele opcji pomagających pacjentom z chorobą zwyrodnieniową stawów, obecnie istnieje mniej opcji leczenia choroby zwyrodnieniowej stawów (ChZS) niż w RZS i większość skupia się na łagodzeniu bólu. Zarówno w RZS, jak i OA oznacza to, że w przypadku stawu (stawów) wciąż dotkniętego aktywnym stanem zapalnym wymagane są inne terapie.

ART-I02 jest nowym lekiem badawczym, wykazującym ekspresję ludzkiego IFN-β z rekombinowanego (r) wirusa związanego z adenowirusami typu 5 (rAAV5) β pod wpływem promotora, który jest indukowany przez bodziec zapalny. Ze względu na nawrotowy charakter RZS ekspresja terapeutyczna powinna być maksymalna w okresie zaostrzenia choroby. Osiąga się to przez zastosowanie promotora reagującego na NF-kB do regulacji ekspresji IFN-β. W stanach zapalnych promotor reagujący na NF-kB zostanie aktywowany w błonie maziowej i zwiększy ekspresję hIFN-β i zmniejszy się podczas remisji. W ten sposób można kontrolować ekspresję transgenu, podążając za przerywanym przebiegiem choroby.

W tej otwartej fazie I badania z rosnącą dawką oceniające bezpieczeństwo pojedynczego dostawowego wstrzyknięcia ART-I02 u pacjentów z RZS lub OA i aktywnym zapaleniem stawów śródręczno-paliczkowych (MCP), międzypaliczkowych bliższych (PIP) lub międzypaliczkowych dystalnych (DIP) stawu ze wskazaniem do interwencji chirurgicznej obejmującej usunięcie błony maziowej. W dwufazowym schemacie naprzemiennego zwiększania dawki, dawkowanie rozpocznie się od małej dawki (1,2x1012 vg/ staw MCP, 0,6x1012 vg/ staw PIP lub 0,3x1012 vg/ staw DIP) i przejdzie do najwyższej dawki 1,2x1013 vg/ Złącze MCP, złącze 0,6x1013 vg/ PIP lub złącze 0,3x1013 vg/ DIP. Trzech pacjentów zostanie włączonych do każdego z dwóch poziomów dawek. Włączenie uczestnika do każdej z dwóch kohort nie będzie kontynuowane, dopóki badacz nie dokona przeglądu/oceny danych dotyczących bezpieczeństwa poprzedniego uczestnika do dnia 7. Po podaniu dawki ostatniemu osobnikowi w kohorcie I i II, przewidziano dwutygodniową przerwę w dawkowaniu, aby umożliwić ocenę danych dotyczących bezpieczeństwa przez Komisję ds. Przeglądu Danych. Wszystkie dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa, w tym dane z co najmniej 2 tygodni (dane dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji do 14 dnia po podaniu ART-I02) od trzeciego pacjenta z kohorty I i II (wywiad lekarski, parametry życiowe, badanie fizykalne, parametry laboratoryjne, EKG i zdarzenia niepożądane) zostaną poddane przeglądowi. Dopiero po dokładnej ocenie tych danych dotyczących bezpieczeństwa zapis do następnej kohorty będzie kontynuowany.

W kohorcie III sześciu pacjentom zostanie podana najwyższa bezpieczna dawka ART-I02, jak określono w poprzednich kohortach ze zwiększaniem dawki (kohorty I i II). Kohorta III została dodana do badania w celu potwierdzenia profilu bezpieczeństwa najwyższej tolerowanej dawki ART-I02.

Osobnicy będą obserwowani przez 24 tygodnie po pojedynczym dostawowym wstrzyknięciu ART-I02 dla bezpieczeństwa. Chociaż badanie nie ma na celu wykazania efektu klinicznego, zostaną ocenione parametry (klinicznej) skuteczności. Po tym okresie uczestnicy zostaną włączeni do długoterminowego badania uzupełniającego przez kolejne 4,5 roku w celu oceny długoterminowego bezpieczeństwa.

Rozważanie leczenia jednego stawu w tym badaniu klinicznym polega na tym, że zapewnia ono możliwość zbadania podania pojedynczej dawki w miejscu, w którym promotor jest aktywowany i gdzie wymagane jest terapeutyczne białko IFN-β. Pacjenci, którzy mają wskazania do interwencji chirurgicznej w zajętym stawie docelowym, będą rekrutowani do tego badania. Dzięki takiemu podejściu można uzyskać ewentualną korzyść dla pacjentów (odroczenie interwencji chirurgicznej), a jednocześnie daje możliwość zmniejszenia ryzyka spowodowanego niepożądanymi skutkami utrzymywania się wektora (planowana interwencja chirurgiczna zostanie przeprowadzona wcześniej ).