En enkeltdose klinisk studie for å studere sikkerheten til ART-I02 hos pasienter med leddgikt

Revmatoid artritt (RA) er en systemisk, kronisk, inflammatorisk lidelse som fører til akselerert leddbetennelse som forårsaker smerte, hevelse og begrenset bevegelse av ledd, som til slutt fører til utvikling av leddødeleggelse og deformitet hos de fleste pasienter. Praktisk talt alle perifere ledd kan bli påvirket av RA, selv om de mest rammede leddene er leddene i håndledd, hender, knær og føtter.

I løpet av det siste tiåret har behandling med biologiske midler (f. TNF-hemmere), sammen med forbedret timing og dosering av konvensjonell terapi, har betydelig forbedret resultatet hos en betydelig andel av RA-pasientene. Fremkomsten av biologiske midler og implementering av mer intensive behandlingsprotokoller har forbedret resultatet betydelig hos en betydelig andel av RA-pasienter og forhindret funksjonshemminger. Imidlertid er medikamentfrie remisjoner fortsatt sjeldne, og derfor krever de fleste RA-pasienter fortsatt immunsuppressiv behandling som disponerer dem for potensielt alvorlige infeksjoner.

Også opptil 50 % av RA-pasienter fortsetter å lide av symptomatisk sykdom. Intraartikulære glukokortikoider brukes ofte hos disse pasientene, f.eks. når enkeltledd er betent. Varigheten av deres effekt er imidlertid variabel. Det forekommer jevnlig i klinisk praksis at rimelig klinisk remisjon hos revmatoid artrittpasienter oppnås med dagens behandlingstilbud, men at ett eller flere ledd fortsatt viser vedvarende tegn på betennelse mens betennelsen i andre ledd er sterkt redusert. Dette betyr at for leddet/leddene som fortsatt er påvirket av aktiv betennelse, kreves andre terapier.

Det er dermed et stort udekket behov for ytterligere RA-behandlinger med god toleranse- og effektprofil som kan brukes hos pasienter som ikke er kvalifisert for standardbehandling, og hos de som til tross for standardbehandling lider av betente ledd. Lokal genterapi med IFN-β kan være en potensiell behandling for å oppfylle dette udekkede behovet; Utvelgelsen av IFN-β som det terapeutiske proteinet er basert på forestillingen om at IFN-β har anti-inflammatoriske, bein- og bruskbeskyttende effekter, som har blitt omfattende demonstrert i ikke-kliniske studier.

Artrose (OA) er en multifaktoriell leddsykdom som involverer degenerasjon av leddbrusk, forårsaker smerte, begrenset bevegelsesutslag i ledd og dermed funksjonshemming. Selv om etiologi er stort sett ukjent, er viktige faktorer som genetisk predisposisjon, mekanisk og biokjemisk stress kjent for å spille en rolle i denne multifaktorielle sykdommen. Ligamenter, menisker og muskler kan også bli påvirket, og osteofytter kan utvikle seg, noe som forårsaker ytterligere smerte.

Nåværende behandlingsalternativer for OA er begrenset til symptomatisk behandling for å dempe smerte, i stedet for proaktivt å forhindre progresjon av sykdom. Disse behandlingsmulighetene i tidlig stadium OA består av ikke-farmakologiske terapier, som råd ved leddbelastning i perioder med plager, som potensielt kan hjelpes med skinneterapi og målrettede øvelser. I et senere stadium av OA, er systemiske eller lokale lokalt påførte analgetika vanligvis brukt. Et annet alternativ er injeksjon av forbindelser i leddene, men verken kortikosteroider eller injeksjoner med hyaluronsyre har vist seg å forbedre smerten betydelig sammenlignet med placebo. Kirurgiske alternativer i hånden OA finnes, men anbefales kun hos pasienter med alvorlig bevegelsesbegrensning, og disse operasjonene er kanskje ikke gunstige for alle pasienter. Selv om det finnes en rekke alternativer for å hjelpe pasienter med OA, er det for tiden færre behandlingsalternativer for slitasjegikt (OA) enn for RA og mest fokus på smertelindring. Ved både RA og OA betyr dette at for leddet/leddene som fortsatt er påvirket av aktiv betennelse, kreves andre terapier.

ART-I02 er et nytt undersøkende medikament som uttrykker humant IFN-β fra et rekombinant (r) adeno-assosiert virus type 5 (rAAV5) β under påvirkning av en promoter, som induseres av en inflammatorisk stimulus. På grunn av den tilbakevendende naturen til RA, bør terapeutisk ekspresjon være maksimal under oppblussing av sykdommen. Dette oppnås ved å bruke den NF-kB-responsive promotoren for å regulere uttrykket av IFN-β. Under inflammatoriske forhold vil den NF-kB-responsive promoteren aktiveres i synovium og vil oppregulere uttrykket av hIFN-β og skrus ned under remisjon. På denne måten kan transgenekspresjon kontrolleres, etter det intermitterende sykdomsforløpet.

I denne fase I åpne, doseeskalerende studien av sikkerheten ved en enkelt intraartikulær ART-I02-injeksjon hos pasienter med RA eller OA og aktiv artritt i metacarpophalangeal (MCP), proksimal interfalangeal (PIP) eller distal interfalangeal (DIP) ledd med indikasjon for kirurgisk inngrep som inkluderer fjerning av synovium. I et to-faset forskjøvet doseeskaleringsdesign vil doseringen starte med en lav dose (1,2x1012 vg/ MCP-ledd, 0,6x1012 vg/ PIP-ledd eller 0,3x1012 vg/ DIP-ledd) og gå videre til den høyeste dosen på 1,2x1013 vg/ MCP skjøt, 0,6x1013 vg/ PIP skjøt eller 0,3x1013 vg/ DIP skjøt. Tre pasienter vil bli registrert på hvert av de to dosenivåene. Registrering av et emne innenfor hver av de to kohortene vil ikke fortsette før sikkerhetsdataene til og med dag 7 fra forrige emne er gjennomgått/evaluert av etterforskeren. Etter dosering av det siste forsøkspersonen i kohort I og II, inkluderes en doseringspause på to uker for å muliggjøre en vurdering av sikkerhetsdataene fra Data Review Committee. Alle tilgjengelige sikkerhetsdata inkludert minimum 2 ukers data (sikkerhets- og tolerabilitetsdata til og med dag 14 etter ART-I02-administrasjon) fra den tredje pasienten i kohort I og II (sykehistorie, vitale tegn, fysisk undersøkelse, laboratorieparametre, EKG og uønskede hendelser) vil bli vurdert. Først etter en grundig vurdering av disse sikkerhetsdataene vil registrering i neste kohort fortsette.

I kohort III vil seks pasienter bli administrert den høyeste sikkerhetsdosen av ART-I02 som bestemt i de forrige doseeskalerende kohortene (kohorter I og II). Kohort III er lagt til studien for å underbygge sikkerhetsprofilen til den høyeste tolererte dosen av ART-I02.

Forsøkspersonene vil bli fulgt i 24 uker etter den enkelt intraartikulære injeksjonen av ART-I02 for sikkerhets skyld. Selv om studien ikke er designet for å demonstrere en klinisk effekt, vil (kliniske) effektparametere bli evaluert. Etter denne perioden vil forsøkspersonene bli inkludert i en langsiktig oppfølgingsstudie i ytterligere 4,5 år for å vurdere langsiktig sikkerhet.

Hensynet til å behandle ett ledd i denne kliniske studien er at det gir mulighet til å undersøke administreringen av en enkeltdose på stedet hvor promotoren aktiveres og hvor det terapeutiske proteinet IFN-β er nødvendig. Pasienter som har indikasjon for kirurgisk inngrep for det affiserte målleddet vil bli rekruttert til denne studien. Med denne tilnærmingen kan en mulig fordel for pasientene oppnås (utsettelse av kirurgisk inngrep), samtidig som det gir mulighet for å redusere risiko forårsaket av uheldige effekter på grunn av persistens av vektoren (planlagt kirurgisk inngrep vil bli utført tidligere ).