Klinická studie s jednou dávkou ke studiu bezpečnosti ART-I02 u pacientů s artritidou

Revmatoidní artritida (RA) je systémové, chronické zánětlivé onemocnění vedoucí k akcelerovanému zánětu kloubů způsobujícímu bolest, otoky a omezenou pohyblivost kloubů, což nakonec u většiny pacientů vede k rozvoji kloubní destrukce a deformity. Prakticky všechny periferní klouby mohou být postiženy RA, ačkoli nejčastěji postiženými klouby jsou klouby zápěstí, rukou, kolen a nohou.

Během poslední dekády byla zahájena léčba biologickými přípravky (např. TNF-inhibitory) spolu se zlepšeným načasováním a dávkováním konvenční terapie významně zlepšily výsledek u významné části pacientů s RA. Nástup biologických léků a implementace intenzivnějších léčebných protokolů významně zlepšil výsledek u významné části pacientů s RA a zabránil postižení. Remise bez léků jsou však stále vzácné, a proto většina pacientů s RA vyžaduje pokračující imunosupresivní léčbu, která je predisponuje k potenciálně závažným infekcím.

Také až 50 % pacientů s RA nadále trpí symptomatickým onemocněním. U těchto pacientů se často používají intraartikulární glukokortikoidy, např. při zánětu jednotlivých kloubů. Doba jejich působení je však proměnlivá. V klinické praxi se pravidelně objevuje, že u pacientů s revmatoidní artritidou je při současných možnostech léčby dosaženo rozumné klinické remise, ale že jeden nebo více kloubů stále vykazuje přetrvávající známky zánětu, zatímco zánět ostatních kloubů byl značně redukován. To znamená, že pro kloub(y) stále postižený(é) aktivním zánětem jsou nutné jiné terapie.

Existuje tedy velká neuspokojená potřeba dalších terapií RA s dobrou snášenlivostí a profily účinnosti, které lze použít u pacientů, kteří nejsou způsobilí pro standardní léčbu, a u těch, kteří navzdory standardní léčbě trpí záněty kloubů. Lokální genová terapie s IFN-β by mohla být potenciální léčbou k naplnění této nenaplněné potřeby; výběr IFN-β jako terapeutického proteinu je založen na představě, že IFN-β má protizánětlivé, kostní a chrupavkové ochranné účinky, které byly rozsáhle prokázány v neklinických studiích.

Osteoartritida (OA) je multifaktoriální onemocnění kloubů, které zahrnuje degeneraci kloubní chrupavky, způsobuje bolest, omezený rozsah pohybu kloubů a tím i invaliditu. Ačkoli je etiologie z velké části neznámá, je známo, že v tomto multifaktoriálním onemocnění hrají roli důležité faktory, jako je genetická predispozice, mechanický a biochemický stres. Mohou být také postiženy vazy, menisky a svaly a mohou se vyvinout osteofyty, které způsobují další bolest.

Současné možnosti léčby OA jsou omezeny na symptomatickou léčbu ke zmírnění bolesti, spíše než na proaktivní prevenci progrese onemocnění. Tyto možnosti léčby v časném stadiu OA se skládají z nefarmakologických terapií, jako je poradenství při namáhání kloubů v období potíží, k čemuž může potenciálně napomoci terapie dlahami a cílená cvičení. V pozdější fázi OA se běžně používají systémová nebo lokálně lokálně aplikovaná analgetika. Další možností je injekce sloučenin do kloubů, ale ani kortikosteroidy, ani injekce kyseliny hyaluronové neprokázaly výrazné zlepšení bolesti ve srovnání s placebem. Chirurgické možnosti u OA existují, ale doporučují se pouze u pacientů se závažným omezením pohybu a tyto operace nemusí být přínosné pro všechny pacienty Přestože existuje řada možností, jak pacientům s OA pomoci, v současnosti existuje méně možností léčby osteoartrózy (OA) než u RA a většina se zaměřuje na zmírnění bolesti. U RA i OA to znamená, že pro kloub(y) stále postižený(é) aktivním zánětem jsou vyžadovány jiné terapie.

ART-I02 je nový výzkumný lék exprimující lidský IFN-p z rekombinantního (r) adeno-asociovaného viru typu 5 (rAAV5) p pod vlivem promotoru, který je indukován zánětlivým stimulem. Vzhledem k recidivující povaze RA by terapeutická exprese měla být maximální během vzplanutí onemocnění. Toho je dosaženo použitím NF-kB responzivního promotoru k regulaci exprese IFN-p. Za zánětlivých stavů bude NF-kB responzivní promotor aktivován v synoviu a bude upregulovat expresi hIFN-p a během remise se sníží. Tímto způsobem může být řízena exprese transgenu po intermitentním průběhu onemocnění.

V této fázi I otevřené studie s eskalací dávky bezpečnosti jedné intraartikulární injekce ART-I02 u pacientů s RA nebo OA a aktivní artritidou metakarpofalangeální (MCP), proximální interfalangeální (PIP) nebo distální interfalangeální (DIP) kloubu s indikací k chirurgickému zákroku, který zahrnuje odstranění synovie. Ve dvoufázovém designu s postupným zvyšováním dávky začne dávkování nízkou dávkou (1,2x1012 vg/ MCP kloub, 0,6x1012 vg/ PIP kloub nebo 0,3x1012 vg/ DIP kloub) a postupuje k nejvyšší dávce 1,2x1013 vg/ MCP kloub, 0,6x1013 vg/ PIP kloub nebo 0,3x1013 vg/ DIP kloub. Pro každou ze dvou úrovní dávky budou zařazeni tři pacienti. Zápis subjektu do každé ze dvou kohort nebude pokračovat, dokud nebudou zkoušejícím zkontrolována/vyhodnocena bezpečnostní data do 7. dne od předchozího subjektu. Po podání dávky poslednímu subjektu v kohortě I a II je zahrnuta dvoutýdenní pauza v dávkování, aby bylo možné vyhodnotit údaje o bezpečnosti Výborem pro kontrolu údajů. Všechny dostupné údaje o bezpečnosti včetně minimálně 2 týdnů údajů (údaje o bezpečnosti a snášenlivosti do 14. dne po podání ART-I02) od 3. pacienta z kohorty I a II (anamnéza, vitální funkce, fyzikální vyšetření, laboratorní parametry, EKG a nežádoucí příhody) budou přezkoumány. Teprve po důkladném posouzení těchto údajů o bezpečnosti bude zápis do další kohorty pokračovat.

V kohortě III bude šesti pacientům podávána nejvyšší bezpečná dávka ART-I02, jak bylo stanoveno v předchozích kohortách s eskalující dávkou (kohorty I a II). Kohorta III je přidána do studie pro doložení bezpečnostního profilu nejvyšší tolerované dávky ART-I02.

Jedinci budou sledováni po dobu 24 týdnů po jediné intraartikulární injekci ART-I02 pro bezpečnost. Ačkoli studie není navržena tak, aby prokázala klinický účinek, budou hodnoceny (klinické) parametry účinnosti. Po tomto období budou subjekty zařazeny do dlouhodobé následné studie po dobu dalších 4,5 roku, aby se vyhodnotila dlouhodobá bezpečnost.

Uvažováno o léčbě jednoho kloubu v této klinické studii spočívá v tom, že poskytuje příležitost prozkoumat podání jedné dávky v místě, kde je aktivován promotor a kde je vyžadován terapeutický protein IFN-β. Do této studie budou zařazeni pacienti, kteří mají indikaci k chirurgické intervenci pro postižený cílový kloub. Tímto přístupem lze získat možný přínos pro pacienty (odložení chirurgického zákroku), zároveň poskytuje možnost zmírnit riziko způsobené nežádoucími účinky v důsledku přetrvávání vektoru (plánovaný chirurgický zákrok bude proveden dříve ).