관절염 환자에서 ART-I02의 안전성을 연구하기 위한 단일 용량 임상 시험

류마티스 관절염(RA)은 전신성, 만성, 염증성 장애로 관절 염증이 가속화되어 통증, 부기 및 관절 운동 제한을 유발하여 궁극적으로 대부분의 환자에서 관절 파괴 및 기형을 발생시킵니다. 거의 모든 말초 관절이 RA의 영향을 받을 수 있지만 가장 일반적으로 영향을 받는 관절은 손목, 손, 무릎 및 발의 관절입니다.

지난 10년 동안 생물학적 제제(예: TNF 억제제)는 기존 요법의 개선된 시기 및 용량과 함께 상당한 비율의 RA 환자에서 결과를 크게 개선했습니다. 생물학적 제제의 출현과 보다 집중적인 치료 프로토콜의 구현으로 상당한 비율의 RA 환자에서 결과가 크게 개선되었고 장애가 예방되었습니다. 그러나 약물을 사용하지 않는 관해는 여전히 드물고 따라서 대부분의 RA 환자는 잠재적으로 심각한 감염에 걸리기 쉬운 지속적인 면역억제 치료가 필요합니다.

또한 RA 환자의 최대 50%가 계속해서 증상이 있는 질병을 앓고 있습니다. 관절내 글루코코르티코이드는 종종 이러한 환자들에게 사용됩니다. 단일 관절에 염증이 생겼을 때. 그러나 그 효과의 지속 시간은 가변적입니다. 류마티스 관절염 환자의 합리적인 임상적 완화가 현재 치료 옵션으로 달성되지만 하나 이상의 관절이 여전히 지속적인 염증 징후를 보이는 반면 다른 관절의 염증은 크게 감소하는 것이 임상 실습에서 정기적으로 발생합니다. 이것은 여전히 ​​활성 염증의 영향을 받는 관절에 대해 다른 치료법이 필요함을 의미합니다.

따라서 표준 치료에 적합하지 않은 환자 및 표준 치료에도 불구하고 염증이 있는 관절을 앓고 있는 환자에게 사용할 수 있는 우수한 내약성 및 효능 프로필을 가진 추가 RA 치료법에 대한 미충족 수요가 큽니다. IFN-β를 사용한 국소 유전자 요법은 이러한 충족되지 않은 요구를 충족시킬 수 있는 잠재적인 치료법이 될 수 있습니다. 치료용 단백질로 IFN-β를 선택한 것은 IFN-β가 비임상 연구에서 광범위하게 입증된 항염증, 뼈 및 연골 보호 효과가 있다는 개념에 근거합니다.

골관절염(OA)은 관절 연골의 퇴화를 수반하는 다인성 관절 질환으로, 통증, 관절 운동 범위 제한 및 그에 따른 장애를 유발합니다. 병인학은 크게 알려지지 않았지만 유전적 소인, 기계적 및 생화학적 스트레스와 같은 중요한 요인이 이 다인성 질병에서 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다. 인대, 반월판 및 근육도 영향을 받을 수 있으며 골극이 발달하여 추가 통증을 유발할 수 있습니다.

OA의 현재 치료 옵션은 질병의 진행을 사전에 예방하기보다는 통증을 완화하기 위한 대증적 치료로 제한됩니다. 초기 OA의 이러한 치료 옵션은 부목 요법 및 표적 운동으로 잠재적으로 도움이 될 수 있는 불만 기간의 관절 긴장에 대한 조언과 같은 비약물 요법으로 구성됩니다. OA의 후기 단계에서는 일반적으로 전신 또는 국소 적용 진통제가 사용됩니다. 또 다른 옵션은 관절에 화합물을 주사하는 것이지만 코르티코스테로이드나 히알루론산 주사는 위약에 비해 통증을 크게 개선하는 것으로 입증되지 않았습니다. 손 OA의 수술 옵션이 존재하지만 심각한 운동 제한이 있는 환자에게만 권장되며 이러한 수술은 모든 환자에게 유익하지 않을 수 있습니다. OA 환자를 돕는 많은 옵션이 있지만 현재 골관절염(OA)에 대한 치료 옵션은 적습니다. RA보다 통증 완화에 가장 중점을 둡니다. RA와 OA 모두에서 이것은 여전히 ​​활성 염증의 영향을 받는 관절에 대해 다른 요법이 필요함을 의미합니다.

ART-I02는 염증 자극에 의해 유도되는 프로모터의 영향 하에 재조합(r) 아데노 관련 바이러스 5형(rAAV5) β로부터 인간 IFN-β를 발현하는 연구용 신약이다. RA의 재발 특성으로 인해 질병의 재발 동안 치료적 발현이 최대가 되어야 합니다. 이것은 IFN-β의 발현을 조절하기 위해 NF-kB 반응성 프로모터를 사용함으로써 달성됩니다. 염증 상태에서 NF-kB 반응성 프로모터는 활액막에서 활성화되고 hIFN-β의 발현을 상향 조절하고 차도 동안 감소합니다. 이러한 방식으로 간헐적인 질병 경과에 따라 도입유전자 발현을 제어할 수 있습니다.

이 1상 오픈 라벨, 용량 증량 연구에서는 중수지절(MCP), 근위지절간(PIP) 또는 원위지절간(DIP)의 활동성 관절염 및 RA 또는 OA 환자에서 단일 관절내 ART-I02 주사의 안전성에 대해 연구합니다. 윤활막 제거를 포함하는 외과적 개입을 위한 적응증이 있는 관절. 2단계 시차 선량 증량 설계에서 투여량은 낮은 선량(1.2x1012 vg/MCP 관절, 0.6x1012 vg/PIP 관절 또는 0.3x1012 vg/DIP 관절)으로 시작하여 최고 선량인 1.2x1013 vg/DIP까지 진행됩니다. MCP 조인트, 0.6x1013 vg/ PIP 조인트 또는 0.3x1013 vg/ DIP 조인트. 3명의 환자가 2개의 용량 수준 각각에 등록될 것이다. 2개의 코호트 각각 내의 피험자의 등록은 이전 피험자의 7일까지 안전성 데이터가 조사관에 의해 검토/평가될 때까지 진행되지 않습니다. 코호트 I 및 II의 마지막 피험자 투여 후, 데이터 검토 위원회가 안전성 데이터를 평가할 수 있도록 2주의 투여 일시 중지가 포함됩니다. 코호트 I 및 II의 3번째 환자로부터의 최소 2주의 데이터(ART-I02 투여 후 14일까지의 안전성 및 내약성 데이터)를 포함하는 모든 이용 가능한 안전성 데이터(병력, 활력 징후, 신체 검사, 실험실 매개변수, ECG 및 이상반응)을 검토한다. 이러한 안전성 데이터를 철저히 평가한 후에만 다음 코호트 등록이 계속됩니다.

코호트 III에서 6명의 환자는 이전 용량 증량 코호트(코호트 I 및 II)에서 결정된 바와 같이 가장 안전한 ART-I02 용량을 투여받을 것입니다. ART-I02의 최고 허용 용량의 안전성 프로필을 입증하기 위해 코호트 III가 연구에 추가되었습니다.

피험자는 안전을 위해 ART-I02의 단일 관절 내 주사 후 24주 동안 추적될 것입니다. 연구가 임상적 효과를 입증하도록 설계되지는 않았지만 (임상적) 효능 매개변수가 평가될 것입니다. 이 기간이 지나면 피험자는 장기 안전성을 평가하기 위해 또 다른 4.5년 동안 장기 후속 연구에 포함됩니다.

이번 임상시험에서 하나의 관절을 치료하기 위한 고려사항은 프로모터가 활성화되고 치료 단백질인 IFN-β가 필요한 부위에 단일 용량 투여를 검토할 수 있는 기회를 제공한다는 점이다. 영향을 받은 표적 관절에 대한 외과적 개입에 대한 적응증이 있는 환자가 이 연구를 위해 모집됩니다. 이 접근법을 사용하면 환자에게 가능한 이점을 얻을 수 있으며(외과적 개입 연기) 동시에 벡터의 지속성으로 인한 부작용으로 인한 위험을 완화할 수 있는 기회를 제공합니다(계획된 외과적 개입은 더 일찍 수행될 것입니다). ).