En endos klinisk prövning för att studera säkerheten hos ART-I02 hos patienter med artrit

Reumatoid artrit (RA) är en systemisk, kronisk, inflammatorisk störning som leder till accelererad ledinflammation som orsakar smärta, svullnad och begränsad rörelse i lederna, vilket i slutändan leder till utveckling av ledförstörelse och deformitet hos de flesta patienter. Praktiskt taget alla perifera leder kan påverkas av RA, även om de vanligaste lederna är lederna i handleder, händer, knän och fötter.

Under det senaste decenniet har behandling med biologiska medel (t.ex. TNF-hämmare), tillsammans med förbättrad timing och dosering av konventionell terapi, har signifikant förbättrat resultatet hos en betydande andel av RA-patienterna. Tillkomsten av biologiska preparat och implementering av mer intensiva behandlingsprotokoll har avsevärt förbättrat resultatet hos en betydande andel av RA-patienter och förhindrat funktionsnedsättningar. Men läkemedelsfria remissioner är fortfarande sällsynta och därför kräver de flesta RA-patienter fortsatt immunsuppressiv behandling som predisponerar dem för potentiellt allvarliga infektioner.

Upp till 50 % av RA-patienterna fortsätter också att lida av symtomatisk sjukdom. Intraartikulära glukokortikoider används ofta hos dessa patienter, t.ex. när enstaka leder är inflammerade. Varaktigheten av deras effekt varierar dock. Det förekommer regelbundet i klinisk praxis att rimlig klinisk remission hos reumatoid artritpatienter uppnås med nuvarande behandlingsalternativ, men att en eller flera leder fortfarande uppvisar ihållande tecken på inflammation samtidigt som inflammationen i andra leder har minskat kraftigt. Detta innebär att andra terapier krävs för den eller de leder som fortfarande är drabbade av aktiv inflammation.

Det finns alltså ett stort otillfredsställt behov av ytterligare RA-behandlingar med god tolerabilitets- och effektprofiler som kan användas hos patienter som inte är berättigade till standardbehandling, och hos de som trots standardbehandling lider av inflammerade leder. Lokal genterapi med IFN-β kan vara en potentiell behandling för att uppfylla detta otillfredsställda behov; Valet av IFN-β som det terapeutiska proteinet är baserat på föreställningen att IFN-β har antiinflammatoriska, ben- och broskskyddande effekter, vilket i stor utsträckning har visats i icke-kliniska studier.

Artros (OA) är en multifaktoriell ledsjukdom som involverar degeneration av ledbrosket, orsakar smärta, begränsat rörelseomfång i lederna och därmed funktionshinder. Även om etiologin i stort sett är okänd, är viktiga faktorer såsom genetisk pre-disposition, mekanisk och biokemisk stress kända för att spela en roll i denna multifaktoriella sjukdom. Ligament, menisker och muskler kan också påverkas, och osteofyter kan utvecklas, vilket orsakar ytterligare smärta.

Nuvarande behandlingsalternativ för artrose är begränsade till symptomatisk behandling för att lindra smärta, snarare än att proaktivt förhindra sjukdomsprogression. Dessa behandlingsalternativ i tidigt stadium av artrose består av icke-farmakologiska terapier, såsom råd vid ledbelastning i perioder av besvär, som potentiellt kan underlättas av skenbehandling och riktade övningar. I ett senare skede av OA används vanligtvis systemiska eller lokalt applicerade analgetika. Ett annat alternativ är injektion av föreningar i lederna, men varken kortikosteroider eller injektioner med hyaluronsyra har visat sig förbättra smärtan avsevärt jämfört med placebo. Kirurgiska alternativ i hand OA finns, men rekommenderas endast till patienter med allvarlig rörelsebegränsning och dessa operationer kanske inte är fördelaktiga för alla patienter. Även om det finns ett antal alternativ som hjälper patienter med OA, finns det för närvarande färre behandlingsalternativ för artros (OA) än för RA och de flesta fokuserar på att lindra smärta. Vid både RA och OA innebär detta att för den eller de leder som fortfarande är drabbade av aktiv inflammation krävs andra terapier.

ART-I02 är ett nytt prövningsläkemedel som uttrycker humant IFN-β från ett rekombinant (r) adenoassocierat virus typ 5 (rAAV5) β under påverkan av en promotor, som induceras av en inflammatorisk stimulans. På grund av den återfallande naturen hos RA bör det terapeutiska uttrycket vara maximalt under uppblossande av sjukdomen. Detta uppnås genom att använda den NF-kB-responsiva promotorn för att reglera uttrycket av IFN-p. Under inflammatoriska tillstånd, kommer den NF-kB-responsiva promotorn att aktiveras i synovium och kommer att uppreglera uttrycket av hIFN-β och stängas av under remission. På detta sätt kan transgenexpression kontrolleras, efter det intermittenta sjukdomsförloppet.

I denna öppna fas I-studie, dos-eskalerande studie av säkerheten för en enstaka intraartikulär ART-I02-injektion hos patienter med RA eller OA och aktiv artrit i metacarpophalangeal (MCP), proximal interfalangeal (PIP) eller distal interfalangeal (DIP) led med indikation för kirurgiskt ingrepp som inkluderar avlägsnande av synovium. I en tvåfas förskjuten dosökningsdesign kommer doseringen att börja med en låg dos (1,2x1012 vg/ MCP-led, 0,6x1012 vg/ PIP-led eller 0,3x1012 vg/ DIP-led) och gå vidare till den högsta dosen på 1,2x1013 vg/ MCP-skarv, 0,6x1013 vg/ PIP-skarv eller 0,3x1013 vg/ DIP-skarv. Tre patienter kommer att registreras vid var och en av de två dosnivåerna. Registrering av en patient inom var och en av de två kohorterna kommer inte att fortsätta förrän säkerhetsdata till och med dag 7 från föregående försöksperson har granskats/utvärderats av utredaren. Efter dosering av den sista patienten i kohort I och II ingår en doseringsuppehåll på två veckor för att möjliggöra en bedömning av säkerhetsdata av Data Review Committee. Alla tillgängliga säkerhetsdata inklusive minst 2 veckors data (säkerhets- och tolerabilitetsdata till och med dag 14 efter administrering av ART-I02) från den 3:e patienten i kohort I och II (anamnes, vitala tecken, fysisk undersökning, laboratorieparametrar, EKG och biverkningar) kommer att ses över. Först efter en noggrann bedömning av dessa säkerhetsdata kommer registreringen i nästa kohort att fortsätta.

I kohort III kommer sex patienter att administreras den högsta säkerhetsdosen av ART-I02 som bestämts i de tidigare dos-eskalerande kohorterna (kohorter I och II). Kohort III läggs till studien för att underbygga säkerhetsprofilen för den högsta tolererade dosen av ART-I02.

Patienterna kommer att följas i 24 veckor efter den enstaka intraartikulära injektionen av ART-I02 för säkerhets skull. Även om studien inte är utformad för att visa en klinisk effekt, kommer (kliniska) effektparametrar att utvärderas. Efter denna period kommer försökspersoner att inkluderas i en långtidsuppföljningsstudie under ytterligare 4,5 år för att bedöma långsiktig säkerhet.

Övervägandet att behandla en led i denna kliniska studie är att det ger möjlighet att undersöka administreringen av en engångsdos på det ställe där promotorn aktiveras och där det terapeutiska proteinet IFN-β krävs. Patienter som har indikation för ett kirurgiskt ingrepp för den drabbade målleden kommer att rekryteras till denna studie. Med detta tillvägagångssätt kan en möjlig fördel för patienterna erhållas (att skjuta upp det kirurgiska ingreppet), samtidigt som det ger möjlighet att mildra risker orsakade av ogynnsamma effekter på grund av att vektorn kvarstår (planerat kirurgiskt ingrepp kommer att utföras tidigare ).