Un ensayo clínico de dosis única para estudiar la seguridad de ART-I02 en pacientes con artritis

La artritis reumatoide (AR) es un trastorno inflamatorio crónico y sistémico que conduce a una inflamación articular acelerada que causa dolor, hinchazón y movimiento limitado de las articulaciones, lo que finalmente conduce al desarrollo de destrucción articular y deformidad en la mayoría de los pacientes. Prácticamente todas las articulaciones periféricas pueden verse afectadas por la AR, aunque las articulaciones más afectadas son las de las muñecas, las manos, las rodillas y los pies.

Durante la última década, el tratamiento con productos biológicos (p. Los inhibidores de TNF), junto con una mejor sincronización y dosificación de la terapia convencional, ha mejorado significativamente el resultado en una proporción significativa de pacientes con AR. El advenimiento de los productos biológicos y la implementación de protocolos de tratamiento más intensivos ha mejorado significativamente el resultado en una proporción significativa de pacientes con AR y ha evitado discapacidades. Sin embargo, las remisiones sin fármacos aún son raras y, por lo tanto, la mayoría de los pacientes con AR requieren un tratamiento inmunosupresor continuo que los predispone a infecciones potencialmente graves.

Además, hasta el 50% de los pacientes con AR siguen padeciendo la enfermedad sintomática. Los glucocorticoides intraarticulares se utilizan a menudo en estos pacientes, p. cuando las articulaciones individuales están inflamadas. Sin embargo, la duración de su efecto es variable. Ocurre regularmente en la práctica clínica que se logra una remisión clínica razonable en pacientes con artritis reumatoide con las opciones de tratamiento actuales, pero que una o más articulaciones todavía muestran signos persistentes de inflamación mientras que la inflamación de otras articulaciones se ha reducido considerablemente. Esto significa que para la(s) articulación(es) aún afectada(s) por la inflamación activa se requieren otras terapias.

Por lo tanto, existe una gran necesidad insatisfecha de terapias adicionales para la AR con buenos perfiles de tolerabilidad y eficacia que puedan usarse en pacientes que no son elegibles para el tratamiento estándar y en aquellos que, a pesar del tratamiento estándar, sufren de articulaciones inflamadas. La terapia génica local con IFN-β podría ser un tratamiento potencial para satisfacer esta necesidad insatisfecha; la selección de IFN-β como proteína terapéutica se basa en la noción de que IFN-β tiene efectos antiinflamatorios y protectores de huesos y cartílagos, que se han demostrado ampliamente en estudios no clínicos.

La osteoartritis (OA) es una enfermedad articular multifactorial que implica la degeneración del cartílago articular, causando dolor, rango de movimiento limitado de las articulaciones y, por lo tanto, discapacidad. Aunque la etiología se desconoce en gran medida, se sabe que factores importantes, como la predisposición genética, el estrés mecánico y bioquímico, desempeñan un papel en esta enfermedad multifactorial. Los ligamentos, los meniscos y los músculos también pueden verse afectados y pueden desarrollarse osteofitos, lo que causa dolor adicional.

Las opciones de tratamiento actuales de la OA se limitan al tratamiento sintomático para mitigar el dolor, en lugar de prevenir de manera proactiva la progresión de la enfermedad. Estas opciones de tratamiento en la etapa inicial de la OA consisten en terapias no farmacológicas, como el asesoramiento sobre la tensión articular en los períodos de quejas, que pueden verse potencialmente favorecidos por la terapia con férulas y ejercicios dirigidos. En una etapa posterior de la OA, se utilizan comúnmente analgésicos sistémicos o locales de aplicación tópica. Otra opción es la inyección de compuestos en las articulaciones, pero ni los corticoides ni las inyecciones de ácido hialurónico han demostrado mejorar significativamente el dolor en comparación con el placebo. Existen opciones quirúrgicas para la OA de la mano, pero solo se recomiendan en pacientes con restricción de movimiento severa y estas cirugías pueden no ser beneficiosas para todos los pacientes. Aunque hay una serie de opciones que ayudan a los pacientes con OA, actualmente hay menos opciones de tratamiento para la osteoartritis (OA) que para la AR y la mayoría se enfoca en la mitigación del dolor. Tanto en la AR como en la OA, esto significa que para la(s) articulación(es) aún afectadas por la inflamación activa se requieren otras terapias.

ART-I02 es un nuevo fármaco en investigación que expresa IFN-β humano a partir de un virus recombinante (r) adenoasociado tipo 5 (rAAV5) β bajo la influencia de un promotor, que es inducido por un estímulo inflamatorio. Debido a la naturaleza recidivante de la AR, la expresión terapéutica debe ser máxima durante los brotes de la enfermedad. Esto se logra empleando el promotor sensible a NF-kB para regular la expresión de IFN-β. En condiciones inflamatorias, el promotor sensible a NF-kB se activará en la membrana sinovial y regulará al alza la expresión de hIFN-β y la reducirá durante la remisión. De esta forma, se puede controlar la expresión del transgén, siguiendo el curso intermitente de la enfermedad.

En este estudio abierto de fase I, con escalamiento de dosis, la seguridad de una sola inyección intraarticular de ART-I02 en pacientes con AR u OA y artritis activa de la metacarpofalángica (MCP), la interfalángica proximal (PIP) o la interfalángica distal (DIP) articulación con indicación de intervención quirúrgica que incluye la extirpación de la membrana sinovial. En un diseño de escalada de dosis escalonada de dos fases, la dosificación comenzará con una dosis baja (1,2x1012 vg/articulación MCP, 0,6x1012 vg/articulación PIP o 0,3x1012 vg/articulación DIP) y progresará hasta la dosis más alta de 1,2x1013 vg/ Junta MCP, junta 0.6x1013 vg/ PIP o junta 0.3x1013 vg/ DIP. Se inscribirán tres pacientes en cada uno de los dos niveles de dosis. La inscripción de un sujeto dentro de cada una de las dos cohortes no procederá hasta que el investigador haya revisado/evaluado los datos de seguridad hasta el día 7 del sujeto anterior. Después de la dosificación del último sujeto en la cohorte I y II, se incluye una pausa de dos semanas para permitir una evaluación de los datos de seguridad por parte del Comité de revisión de datos. Todos los datos de seguridad disponibles, incluido un mínimo de 2 semanas de datos (datos de seguridad y tolerabilidad hasta el día 14 posterior a la administración de ART-I02) del tercer paciente de la cohorte I y II (historial médico, signos vitales, examen físico, parámetros de laboratorio, ECG y eventos adversos) serán revisados. Solo después de una evaluación exhaustiva de estos datos de seguridad, continuará la inscripción en la siguiente cohorte.

En la cohorte III, a seis pacientes se les administrará la dosis de seguridad más alta de ART-I02 según lo determinado en las cohortes de aumento de dosis anteriores (cohortes I y II). La cohorte III se agrega al estudio para corroborar el perfil de seguridad de la dosis más alta tolerada de ART-I02.

Los sujetos serán seguidos durante 24 semanas después de la inyección intraarticular única de ART-I02 por seguridad. Aunque el estudio no está diseñado para demostrar un efecto clínico, se evaluarán los parámetros de eficacia (clínica). Después de este período, los sujetos se incluirán en un estudio de seguimiento a largo plazo durante otros 4,5 años para evaluar la seguridad a largo plazo.

La consideración de tratar una articulación en este estudio clínico es que brinda la oportunidad de examinar la administración de una dosis única en el sitio donde se activa el promotor y donde se requiere la proteína terapéutica IFN-β. Los pacientes que tengan una indicación para una intervención quirúrgica para la articulación diana afectada serán reclutados para este estudio. Con este abordaje se puede obtener un posible beneficio para los pacientes (posponer la intervención quirúrgica), a la vez que se brinda la oportunidad de mitigar el riesgo ocasionado por efectos adversos debido a la persistencia del vector (la intervención quirúrgica planificada se realizará antes ).