Een klinisch onderzoek met een enkele dosis om de veiligheid van ART-I02 bij patiënten met artritis te bestuderen

Reumatoïde artritis (RA) is een systemische, chronische ontstekingsaandoening die leidt tot versnelde gewrichtsontsteking die pijn, zwelling en beperkte beweging van gewrichten veroorzaakt, wat uiteindelijk leidt tot de ontwikkeling van gewrichtsvernietiging en misvorming bij de meerderheid van de patiënten. Vrijwel alle perifere gewrichten kunnen door RA worden aangetast, hoewel de meest aangetaste gewrichten die van polsen, handen, knieën en voeten zijn.

Gedurende het laatste decennium is behandeling met biologische middelen (bijv. TNF-remmers), samen met verbeterde timing en dosering van conventionele therapie, heeft de uitkomst aanzienlijk verbeterd bij een aanzienlijk deel van de RA-patiënten. De komst van biologische geneesmiddelen en de implementatie van intensievere behandelprotocollen heeft de uitkomst bij een aanzienlijk deel van de RA-patiënten aanzienlijk verbeterd en handicaps voorkomen. Geneesmiddelenvrije remissies zijn echter nog steeds zeldzaam en daarom hebben de meeste RA-patiënten een voortdurende immunosuppressieve behandeling nodig, wat hen vatbaar maakt voor potentieel ernstige infecties.

Ook blijft tot 50% van de RA-patiënten lijden aan symptomatische ziekte. Bij deze patiënten worden vaak intra-articulaire glucocorticoïden gebruikt, b.v. wanneer enkele gewrichten ontstoken zijn. De duur van hun effect is echter variabel. In de klinische praktijk komt het regelmatig voor dat met de huidige behandelingsmogelijkheden een redelijke klinische remissie bij patiënten met reumatoïde artritis wordt bereikt, maar dat één of meer gewrichten nog steeds aanhoudende ontstekingsverschijnselen vertonen terwijl de ontsteking van andere gewrichten sterk is verminderd. Dit betekent dat voor de gewrichten die nog steeds worden aangetast door actieve ontsteking andere therapieën nodig zijn.

Er is dus een grote onvervulde behoefte aan aanvullende RA-therapieën met goede verdraagbaarheid en werkzaamheidsprofielen die kunnen worden gebruikt bij patiënten die niet in aanmerking komen voor standaardbehandeling, en bij patiënten die ondanks standaardbehandeling last hebben van ontstoken gewrichten. Lokale gentherapie met IFN-β zou een mogelijke behandeling kunnen zijn om aan deze onvervulde behoefte te voldoen; de selectie van IFN-β als het therapeutische eiwit is gebaseerd op het idee dat IFN-β ontstekingsremmende, bot- en kraakbeenbeschermende effecten heeft, die uitgebreid zijn aangetoond in niet-klinische onderzoeken.

Artrose (OA) is een multifactoriële gewrichtsaandoening die gepaard gaat met degeneratie van gewrichtskraakbeen, wat pijn, een beperkt bewegingsbereik van de gewrichten en daardoor invaliditeit veroorzaakt. Hoewel de etiologie grotendeels onbekend is, is bekend dat belangrijke factoren zoals genetische aanleg, mechanische en biochemische stress een rol spelen bij deze multifactoriële ziekte. Ligamenten, menisci en spieren kunnen ook worden aangetast en osteofyten kunnen zich ontwikkelen, wat extra pijn veroorzaakt.

De huidige behandelingsopties van OA zijn beperkt tot symptomatische behandeling om pijn te verlichten, in plaats van proactief progressie van de ziekte te voorkomen. Deze behandelingsopties bij artrose in een vroeg stadium bestaan ​​uit niet-medicamenteuze therapieën, zoals advies bij gewrichtsbelasting in periodes van klachten, die mogelijk kunnen worden ondersteund door spalktherapie en gerichte oefeningen. In een later stadium van OA worden vaak systemische of plaatselijk toegepaste analgetica gebruikt. Een andere optie is het injecteren van verbindingen in de gewrichten, maar noch corticosteroïden noch hyaluronzuurinjecties hebben bewezen de pijn significant te verbeteren in vergelijking met placebo. Chirurgische opties bij handartrose bestaan, maar worden alleen aanbevolen bij patiënten met ernstige bewegingsbeperkingen en deze operaties zijn mogelijk niet gunstig voor alle patiënten Hoewel er een aantal opties zijn om patiënten met artrose te helpen, zijn er momenteel minder behandelingsopties voor artrose (OA) dan voor RA en de meeste richten zich op pijnvermindering. Bij zowel RA als artrose betekent dit dat voor de gewrichten die nog steeds door actieve ontsteking worden aangetast, andere therapieën nodig zijn.

ART-I02 is een nieuw onderzoeksgeneesmiddel dat menselijk IFN-β tot expressie brengt van een recombinant (r) adeno-geassocieerd virus type 5 (rAAV5) β onder invloed van een promotor, die wordt geïnduceerd door een ontstekingsstimulus. Vanwege de recidiverende aard van RA, zou de therapeutische expressie maximaal moeten zijn tijdens opflakkeringen van de ziekte. Dit wordt bereikt door gebruik te maken van de op NF-kB reagerende promotor om de expressie van IFN-β te reguleren. Onder inflammatoire omstandigheden zal de op NF-kB reagerende promotor worden geactiveerd in het synovium en zal de expressie van hIFN-β opwaarts reguleren en tijdens remissie worden afgewezen. Op deze manier kan transgenexpressie worden gecontroleerd, na het intermitterende verloop van de ziekte.

In deze fase I open-label, dosis-escalerende studie naar de veiligheid van een enkelvoudige intra-articulaire ART-I02-injectie bij patiënten met RA of artrose en actieve artritis van de metacarpofalangeale (MCP), proximale interfalangeale (PIP) of distale interfalangeale (DIP) gewricht met een indicatie voor chirurgische ingreep, waaronder verwijdering van het synovium. In een tweefasig ontwerp met gespreide dosisescalatie zal de dosering beginnen met een lage dosis (1,2x1012 vg/MCP-gewricht, 0,6x1012 vg/ PIP-gewricht of 0,3x1012 vg/DIP-gewricht) en doorgaan naar de hoogste dosis van 1,2x1013 vg/ MCP-gewricht, 0,6x1013 vg/ PIP-gewricht of 0,3x1013 vg/ DIP-gewricht. Er zullen drie patiënten worden ingeschreven op elk van de twee dosisniveaus. Inschrijving van een proefpersoon binnen elk van de twee cohorten gaat pas door als de veiligheidsgegevens tot en met dag 7 van de vorige proefpersoon zijn beoordeeld/geëvalueerd door de onderzoeker. Na de dosering van de laatste proefpersoon in cohort I en II wordt een doseringspauze van twee weken ingelast om een ​​beoordeling van de veiligheidsgegevens door de Data Review Committee mogelijk te maken. Alle beschikbare veiligheidsgegevens, inclusief gegevens van minimaal 2 weken (gegevens over veiligheid en verdraagbaarheid tot en met dag 14 na toediening van ART-I02) van de 3e patiënt van cohort I en II (medische voorgeschiedenis, vitale functies, lichamelijk onderzoek, laboratoriumparameters, ECG en bijwerkingen) worden beoordeeld. Pas na een grondige beoordeling van deze veiligheidsgegevens wordt de inschrijving in het volgende cohort voortgezet.

In cohort III zullen aan zes patiënten de hoogste veiligheidsdosis van ART-I02 worden toegediend, zoals bepaald in de vorige dosisoplopende cohorten (cohorten I en II). Cohort III wordt aan de studie toegevoegd om het veiligheidsprofiel van de hoogst getolereerde dosis ART-I02 te onderbouwen.

Proefpersonen zullen voor de veiligheid gedurende 24 weken worden gevolgd na de enkelvoudige intra-articulaire injectie van ART-I02. Hoewel de studie niet is opgezet om een ​​klinisch effect aan te tonen, zullen (klinische) werkzaamheidsparameters worden geëvalueerd. Na deze periode zullen proefpersonen gedurende nog eens 4,5 jaar worden opgenomen in een vervolgonderzoek op lange termijn om de veiligheid op lange termijn te beoordelen.

De overweging om in deze klinische studie één gewricht te behandelen, is dat het de mogelijkheid biedt om de toediening van een enkele dosis te onderzoeken op de plaats waar de promotor wordt geactiveerd en waar het therapeutische eiwit IFN-β nodig is. Voor deze studie zullen patiënten worden geworven die een indicatie hebben voor een chirurgische ingreep aan het aangedane doelgewricht. Met deze aanpak kan een mogelijk voordeel voor de patiënten worden verkregen (uitstel van de chirurgische ingreep), terwijl het tegelijkertijd de mogelijkheid biedt om het risico te verminderen dat wordt veroorzaakt door ongewenste effecten als gevolg van persistentie van de vector (geplande chirurgische ingreep zal eerder worden uitgevoerd ).