関節炎患者におけるART-I02の安全性を研究する単回投与臨床試験

関節リウマチ（RA）は全身性の慢性炎症性疾患であり、関節の炎症が加速し、関節の痛み、腫れ、動きの制限を引き起こし、最終的に大部分の患者で関節破壊や変形を発症します。 実質的にすべての末梢関節が関節リウマチの影響を受ける可能性がありますが、最も一般的に影響を受けるのは手首、手、膝、足の関節です。

過去 10 年間、生物学的製剤（例: TNF 阻害剤）は、従来の治療のタイミングと投与量の改善と相まって、かなりの割合の RA 患者の転帰を大幅に改善しました。 生物学的製剤の出現とより集中的な治療プロトコルの実施により、かなりの割合の関節リウマチ患者の転帰が大幅に改善され、障害が予防されました。 しかし、薬物を使用しない寛解は依然としてまれであり、そのため、ほとんどのRA患者は継続的な免疫抑制治療を必要とし、潜在的に重篤な感染症にかかりやすくなります。

また、関節リウマチ患者の最大 50% が症候性疾患に苦しみ続けています。 関節内糖質コルチコイドは、これらの患者によく使用されます。単一の関節が炎症を起こしている場合。 ただし、その効果の持続時間はさまざまです。 現在の治療選択肢では関節リウマチ患者の合理的な臨床的寛解が達成されているものの、他の関節の炎症は大幅に軽減されているにもかかわらず、1 つまたは複数の関節が依然として炎症の兆候を示しているということが臨床現場で定期的に発生します。 これは、活動性炎症の影響がまだ残っている関節には他の治療が必要であることを意味します。

したがって、標準治療の対象とならない患者や、標準治療にもかかわらず炎症を起こした関節に苦しむ患者に使用できる、良好な忍容性と有効性プロファイルを備えた追加の関節リウマチ治療に対する大きなニーズが満たされていません。 IFN-βによる局所遺伝子治療は、この満たされていないニーズを満たす治療法となる可能性があります。治療用タンパク質としての IFN-β の選択は、IFN-β には抗炎症作用、骨および軟骨の保護作用があるという概念に基づいており、これは非臨床研究で広く実証されています。

変形性関節症（OA）は、関節軟骨の変性を伴う多因子関節疾患で、痛みや関節の可動域の制限、それによる障害を引き起こします。 病因はほとんど不明ですが、遺伝的素因、機械的および生化学的ストレスなどの重要な要因がこの多因子疾患に関与していることが知られています。 靱帯、半月板、筋肉も影響を受ける可能性があり、骨棘が発生してさらなる痛みを引き起こす可能性があります。

現在のOAの治療選択肢は、疾患の進行を積極的に予防するものではなく、痛みを軽減する対症療法に限定されています。 初期段階の OA におけるこれらの治療オプションは、訴えのある時期の関節の緊張に対するアドバイスなどの非薬物療法で構成されており、副子療法や対象を絞った運動によって役立つ可能性があります。 OA の後期段階では、全身または局所に局所適用される鎮痛薬が一般的に利用されます。 別の選択肢は関節への化合物の注射ですが、コルチコステロイドもヒアルロン酸注射もプラセボと比較して痛みを大幅に改善することは証明されていません。 手のOAに対する外科的選択肢は存在しますが、重度の運動制限のある患者にのみ推奨されており、これらの手術はすべての患者に有益であるとは限りません OA患者を助ける選択肢は数多くありますが、現在、変形性関節症（OA）の治療選択肢は少なくなっています関節リウマチよりも痛みの軽減に重点が置かれています。 関節リウマチとOAの両方において、これは、活動性炎症の影響をまだ受けている関節については、他の治療法が必要であることを意味します。

ART-I02 は、炎症刺激によって誘導されるプロモーターの影響下で、組換え (r) アデノ随伴ウイルス 5 型 (rAAV5) β からヒト IFN-β を発現する治験中の新薬です。 RA は再発する性質があるため、治療効果は疾患の再燃中に最大になるはずです。 これは、NF-κB 応答性プロモーターを使用して IFN-β の発現を調節することによって達成されます。 炎症条件下では、NF-κB 応答性プロモーターが滑膜内で活性化され、hIFN-β の発現を上方制御し、寛解期には発現が抑制されます。 このようにして、病気の断続的な経過に従って、導入遺伝子の発現を制御することができます。

この第 I 相非盲検、用量漸増試験では、RA または OA および中手指節間 (MCP)、近位指節間 (PIP)、または遠位指節間 (DIP) の活動性関節炎を有する患者における 1 回の ART-I02 関節内注射の安全性が検証されます。滑膜の除去を含む外科的介入の適応のある関節。 2 段階の時間差漸増設計では、投与は低用量 (1.2x1012 vg/MCP 関節、0.6x1012 vg/PIP 関節、または 0.3x1012 vg/DIP 関節) から開始し、最高用量の 1.2x1013 vg/ まで進みます。 MCP ジョイント、0.6x1013 vg/PIP ジョイント、または 0.3x1013 vg/DIP ジョイント。 2 つの用量レベルのそれぞれに 3 人の患者が登録されます。 2 つのコホートのそれぞれへの被験者の登録は、前の被験者からの 7 日目までの安全性データが治験責任医師によって検討/評価されるまで続行されません。 コホート I および II の最後の被験者の投与後、データ検討委員会による安全性データの評価を可能にするために 2 週間の投与休止期間が含まれます。 コホート I および II の 3 番目の患者からの少なくとも 2 週間のデータ (ART-I02 投与後 14 日目までの安全性および忍容性データ) を含む、利用可能なすべての安全性データ (病歴、バイタルサイン、身体検査、臨床検査パラメータ、ECG、および有害事象）が検討される予定です。 これらの安全性データを徹底的に評価した後にのみ、次のコホートへの登録が続行されます。

コホート III では、前の用量漸増コホート (コホート I および II) で決定された最高安全用量の ART-I02 が 6 人の患者に投与されます。 コホート III は、ART-I02 の最高耐用量の安全性プロファイルを実証するために研究に追加されます。

安全のために、被験者はART-I02の単回関節内注射後24週間追跡調査されます。 この研究は臨床効果を実証するように設計されたものではありませんが、（臨床）有効性パラメーターが評価されます。 この期間の後、被験者は長期的な安全性を評価するためにさらに 4.5 年間の長期追跡調査に参加します。

この臨床研究で 1 つの関節を治療するための考慮事項は、プロモーターが活性化され、治療用タンパク質 IFN-β が必要とされる部位への単回投与を検討する機会を提供することです。 影響を受けた標的関節に対する外科的介入の適応がある患者がこの研究に募集されます。 このアプローチにより、患者にとって潜在的な利益が得られる（外科的介入の延期）と同時に、ベクターの持続による有害な影響によって引き起こされるリスクを軽減する機会が提供されます（計画された外科的介入がより早く実行されます） ）。