Uno studio clinico a dose singola per studiare la sicurezza di ART-I02 nei pazienti con artrite

L'artrite reumatoide (AR) è una malattia sistemica, cronica e infiammatoria che porta a un'infiammazione articolare accelerata che causa dolore, gonfiore e movimento limitato delle articolazioni, portando infine allo sviluppo di distruzione articolare e deformità nella maggior parte dei pazienti. Praticamente tutte le articolazioni periferiche possono essere colpite dall'artrite reumatoide, anche se le articolazioni più comunemente colpite sono quelle dei polsi, delle mani, delle ginocchia e dei piedi.

Durante l'ultimo decennio, il trattamento con farmaci biologici (ad es. Gli inibitori del TNF), insieme al miglioramento dei tempi e del dosaggio della terapia convenzionale, ha migliorato significativamente l'esito in una percentuale significativa di pazienti affetti da AR. L'avvento dei farmaci biologici e l'implementazione di protocolli di trattamento più intensivi ha migliorato significativamente l'esito in una percentuale significativa di pazienti affetti da AR e ha prevenuto le disabilità. Tuttavia, le remissioni senza farmaci sono ancora rare e quindi la maggior parte dei pazienti con AR richiede un trattamento immunosoppressivo continuato che li predispone a infezioni potenzialmente gravi.

Inoltre, fino al 50% dei pazienti affetti da AR continua a soffrire di malattia sintomatica. In questi pazienti vengono spesso utilizzati glucocorticoidi intra-articolari, ad es. quando singole articolazioni sono infiammate. La durata del loro effetto è comunque variabile. Accade regolarmente nella pratica clinica che si raggiunga una ragionevole remissione clinica nei pazienti con artrite reumatoide con le attuali opzioni di trattamento, ma che una o più articolazioni mostrino ancora segni persistenti di infiammazione mentre l'infiammazione di altre articolazioni è stata notevolmente ridotta. Ciò significa che per le articolazioni ancora affette da infiammazione attiva sono necessarie altre terapie.

Vi è quindi un grande bisogno insoddisfatto di terapie aggiuntive per l'AR con buoni profili di tollerabilità ed efficacia che possono essere utilizzate in pazienti che non sono idonei per il trattamento standard e in coloro che, nonostante il trattamento standard, soffrono di articolazioni infiammate. La terapia genica locale con IFN-β potrebbe essere un potenziale trattamento per soddisfare questa esigenza insoddisfatta; la selezione dell'IFN-β come proteina terapeutica si basa sull'idea che l'IFN-β abbia effetti antinfiammatori, protettivi per le ossa e la cartilagine, che sono stati ampiamente dimostrati in studi non clinici.

L'osteoartrosi (OA) è una malattia articolare multifattoriale che comporta la degenerazione della cartilagine articolare, causando dolore, mobilità limitata delle articolazioni e quindi disabilità. Sebbene l'eziologia sia in gran parte sconosciuta, è noto che fattori importanti come la predisposizione genetica, lo stress meccanico e biochimico svolgono un ruolo in questa malattia multifattoriale. Possono essere colpiti anche legamenti, menischi e muscoli e possono svilupparsi osteofiti, che causano ulteriore dolore.

Le attuali opzioni di trattamento dell'OA sono limitate al trattamento sintomatico per mitigare il dolore, piuttosto che prevenire in modo proattivo la progressione della malattia. Queste opzioni terapeutiche nella fase iniziale dell'OA consistono in terapie non farmacologiche, come la consulenza in caso di sforzo articolare in periodi di disturbi, che possono essere potenzialmente aiutate dalla terapia con splint ed esercizi mirati. In una fase successiva dell'OA, vengono comunemente utilizzati analgesici applicati localmente o per via topica. Un'altra opzione è l'iniezione di composti nelle articolazioni, ma né i corticosteroidi né le iniezioni di acido ialuronico hanno dimostrato di migliorare significativamente il dolore rispetto al placebo. Esistono opzioni chirurgiche per l'OA della mano, ma sono raccomandate solo nei pazienti con grave limitazione del movimento e questi interventi chirurgici potrebbero non essere vantaggiosi per tutti i pazienti. che per l'artrite reumatoide e la maggior parte si concentra sulla mitigazione del dolore. Sia nell'AR che nell'OA, ciò significa che per le articolazioni ancora affette da infiammazione attiva sono necessarie altre terapie.

ART-I02 è un nuovo farmaco sperimentale, che esprime l'IFN-β umano da un virus ricombinante (r) adeno-associato di tipo 5 (rAAV5) β sotto l'influenza di un promotore, che è indotto da uno stimolo infiammatorio. A causa della natura recidivante dell'AR, l'espressione terapeutica dovrebbe essere massima durante le riacutizzazioni della malattia. Ciò si ottiene impiegando il promotore reattivo NF-kB per regolare l'espressione di IFN-β. In condizioni infiammatorie, il promotore responsivo di NF-kB sarà attivato nella sinovia e aumenterà l'espressione di hIFN-β e diminuirà durante la remissione. In questo modo, l'espressione del transgene può essere controllata, seguendo il decorso intermittente della malattia.

In questo studio di fase I in aperto, dose escalation studia la sicurezza di una singola iniezione intra-articolare di ART-I02 in pazienti con AR o OA e artrite attiva della metacarpo-falangea (MCP), dell'interfalangea prossimale (PIP) o dell'interfalangea distale (DIP) comune con un'indicazione per l'intervento chirurgico che include la rimozione della sinovia. In un progetto di aumento graduale della dose in due fasi, il dosaggio inizierà con una dose bassa (1,2x1012 vg/articolazione MCP, 0,6x1012 vg/articolazione PIP o 0,3x1012 vg/articolazione DIP) e progredirà fino alla dose più alta di 1,2x1013 vg/ Giunto MCP, giunto 0.6x1013 vg/ PIP o giunto 0.3x1013 vg/ DIP. Saranno arruolati tre pazienti a ciascuno dei due livelli di dose. L'arruolamento di un soggetto all'interno di ciascuna delle due coorti non procederà fino a quando i dati sulla sicurezza fino al giorno 7 del soggetto precedente non saranno stati esaminati/valutati dallo sperimentatore. Dopo la somministrazione dell'ultimo soggetto nella coorte I e II, è inclusa una pausa di somministrazione di due settimane per consentire una valutazione dei dati sulla sicurezza da parte del comitato di revisione dei dati. Tutti i dati di sicurezza disponibili, inclusi un minimo di 2 settimane di dati (dati di sicurezza e tollerabilità fino al giorno 14 dopo la somministrazione di ART-I02) dal 3° paziente della coorte I e II (anamnesi, segni vitali, esame fisico, parametri di laboratorio, ECG e eventi avversi) saranno esaminati. Solo dopo un'approfondita valutazione di questi dati sulla sicurezza continuerà l'arruolamento nella coorte successiva.

Nella coorte III, a sei pazienti verrà somministrata la dose di sicurezza più elevata di ART-I02 come determinato nelle precedenti coorti di aumento della dose (coorti I e II). La coorte III viene aggiunta allo studio per comprovare il profilo di sicurezza della massima dose tollerata di ART-I02.

I soggetti saranno seguiti per 24 settimane dopo la singola iniezione intra-articolare di ART-I02 per motivi di sicurezza. Sebbene lo studio non sia progettato per dimostrare un effetto clinico, saranno valutati i parametri di efficacia (clinica). Dopo questo periodo i soggetti saranno inclusi in uno studio di follow-up a lungo termine per altri 4,5 anni per valutare la sicurezza a lungo termine.

La considerazione per il trattamento di un'articolazione in questo studio clinico è che offre l'opportunità di esaminare la somministrazione di una singola dose nel sito in cui il promotore è attivato e dove è richiesta la proteina terapeutica IFN-β. I pazienti che hanno un'indicazione per un intervento chirurgico per l'articolazione bersaglio interessata saranno reclutati per questo studio. Con questo approccio si può ottenere un possibile beneficio per i pazienti (rinviando l'intervento chirurgico), mentre allo stesso tempo si offre l'opportunità di mitigare il rischio causato dagli effetti indesiderati dovuti alla persistenza del vettore (l'intervento chirurgico programmato sarà effettuato prima ).