Клинические испытания однократной дозы для изучения безопасности ART-I02 у пациентов с артритом

Ревматоидный артрит (РА) представляет собой системное хроническое воспалительное заболевание, приводящее к ускоренному воспалению суставов, вызывающему боль, отек и ограничение подвижности суставов, что в конечном итоге приводит к развитию деструкции и деформации суставов у большинства пациентов. Практически все периферические суставы могут быть поражены РА, хотя наиболее часто поражаются суставы запястий, кистей, коленей и стоп.

В течение последнего десятилетия лечение биологическими препаратами (например, Ингибиторы TNF) вместе с улучшенными сроками и дозировкой традиционной терапии значительно улучшили исход у значительной части пациентов с РА. Появление биологических препаратов и внедрение более интенсивных протоколов лечения значительно улучшили результаты у значительной части пациентов с РА и предотвратили инвалидность. Однако безмедикаментозные ремиссии по-прежнему редки, и, следовательно, большинству пациентов с РА требуется продолжительное иммуносупрессивное лечение, которое предрасполагает их к потенциально серьезным инфекциям.

Также до 50% больных РА продолжают страдать от симптоматического заболевания. У этих пациентов часто используются внутрисуставные глюкокортикоиды, например. при воспалении отдельных суставов. Однако продолжительность их действия различна. В клинической практике регулярно встречается, что разумная клиническая ремиссия у пациентов с ревматоидным артритом достигается с помощью существующих вариантов лечения, но один или несколько суставов все еще демонстрируют стойкие признаки воспаления, в то время как воспаление других суставов значительно уменьшилось. Это означает, что для сустава (суставов), все еще пораженного активным воспалением, требуются другие методы лечения.

Таким образом, существует большая неудовлетворенная потребность в дополнительных препаратах для лечения РА с хорошей переносимостью и эффективностью, которые можно было бы использовать у пациентов, которым не подходит стандартное лечение, и у тех, кто, несмотря на стандартное лечение, страдает от воспаления суставов. Локальная генная терапия с помощью IFN-β может быть потенциальным средством для удовлетворения этой неудовлетворенной потребности; Выбор IFN-β в качестве терапевтического белка основан на представлении о том, что IFN-β обладает противовоспалительным и защитным действием на кости и хрящи, что широко продемонстрировано в доклинических исследованиях.

Остеоартрит (ОА) является многофакторным заболеванием суставов, которое включает дегенерацию суставного хряща, вызывающую боль, ограничение подвижности суставов и, как следствие, инвалидность. Хотя этиология в значительной степени неизвестна, известно, что важные факторы, такие как генетическая предрасположенность, механический и биохимический стресс, играют роль в этом многофакторном заболевании. Также могут быть затронуты связки, мениски и мышцы, и могут развиться остеофиты, вызывающие дополнительную боль.

Текущие варианты лечения ОА ограничены симптоматическим лечением для уменьшения боли, а не упреждающим предотвращением прогрессирования заболевания. Эти варианты лечения на ранней стадии ОА состоят из немедикаментозных методов лечения, таких как рекомендации по нагрузке на суставы в периоды жалоб, которым потенциально может помочь шинная терапия и целенаправленные упражнения. На более поздних стадиях ОА обычно используются системные или местные местные анальгетики. Другим вариантом являются инъекции соединений в суставы, но ни кортикостероиды, ни инъекции гиалуроновой кислоты не доказали значительного облегчения боли по сравнению с плацебо. Хирургические варианты лечения ОА кисти существуют, но они рекомендуются только пациентам с тяжелым ограничением движений, и эти операции могут быть полезны не всем пациентам. Хотя существует ряд вариантов помощи пациентам с ОА, в настоящее время вариантов лечения остеоартрита (ОА) меньше. чем при РА, и больше внимания уделяется уменьшению боли. Как при РА, так и при ОА это означает, что для сустава (суставов), все еще пораженного активным воспалением, требуются другие методы лечения.

ART-I02 представляет собой экспериментальный новый препарат, экспрессирующий человеческий IFN-β из рекомбинантного (r) аденоассоциированного вируса типа 5 (rAAV5) β под влиянием промотора, который индуцируется воспалительным стимулом. Из-за рецидивирующего характера РА терапевтическая экспрессия должна быть максимальной во время обострений заболевания. Это достигается за счет использования промотора, чувствительного к NF-kB, для регуляции экспрессии IFN-β. При воспалительных состояниях промотор, чувствительный к NF-kB, будет активирован в синовиальной оболочке и будет повышать экспрессию hIFN-β и подавлять ее во время ремиссии. Таким образом, экспрессию трансгена можно контролировать, следя за прерывистым течением болезни.

В этой фазе I открытое исследование с повышением дозы безопасности однократной внутрисуставной инъекции ART-I02 у пациентов с РА или ОА и активным артритом пястно-фаланговых (MCP), проксимальных межфаланговых (PIP) или дистальных межфаланговых (DIP) сустава с показанием к оперативному вмешательству, включающему удаление синовиальной оболочки. В двухэтапном дизайне со ступенчатым повышением дозы дозирование начинается с низкой дозы (1,2x1012 гв/сустав MCP, 0,6x1012 гв/сустав PIP или 0,3x1012 гв/дип-сустав) и продолжается до максимальной дозы 1,2x1013 гв/сустав. Соединение MCP, соединение 0,6x1013 vg/PIP или соединение 0,3x1013 vg/DIP. Для каждого из двух уровней доз будут зарегистрированы три пациента. Зачисление субъекта в каждую из двух групп не будет продолжаться до тех пор, пока исследователь не проверит/оценит данные о безопасности предыдущего субъекта до 7-го дня. После введения дозы последнему субъекту в когорте I и II предусмотрена двухнедельная пауза в дозировании, чтобы позволить Комитету по обзору данных оценить данные о безопасности. Все доступные данные о безопасности, включая данные как минимум за 2 недели (данные о безопасности и переносимости до 14-го дня после введения ART-I02) от 3-го пациента из когорты I и II (анамнез, показатели жизнедеятельности, физикальное обследование, лабораторные параметры, ЭКГ и нежелательные явления) будут рассмотрены. Только после тщательной оценки этих данных по безопасности продолжится набор в следующую группу.

В когорте III шести пациентам будет введена самая высокая безопасная доза ART-I02, определенная в предыдущих когортах с возрастающей дозой (когорты I и II). Когорта III добавлена ​​к исследованию для подтверждения профиля безопасности максимально переносимой дозы ART-I02.

Субъекты будут наблюдаться в течение 24 недель после однократной внутрисуставной инъекции ART-I02 в целях безопасности. Хотя исследование не предназначено для демонстрации клинического эффекта, будут оцениваться параметры (клинической) эффективности. По истечении этого периода субъекты будут включены в долгосрочное последующее исследование еще на 4,5 года для оценки долгосрочной безопасности.

Рассмотрение лечения одного сустава в этом клиническом исследовании заключается в том, что это дает возможность изучить введение разовой дозы в место, где активируется промотор и где требуется терапевтический белок IFN-β. Пациенты, у которых есть показания к хирургическому вмешательству на пораженном целевом суставе, будут набраны для этого исследования. При таком подходе может быть получена возможная польза для пациентов (отсрочка хирургического вмешательства), и в то же время он дает возможность снизить риск, связанный с неблагоприятными последствиями персистенции переносчика (запланированное хирургическое вмешательство будет проведено раньше). ).