Kliininen kerta-annostutkimus ART-I02:n turvallisuuden tutkimiseksi potilailla, joilla on niveltulehdus

Nivelreuma (RA) on systeeminen, krooninen, tulehduksellinen sairaus, joka johtaa kiihtyneeseen niveltulehdukseen, joka aiheuttaa kipua, turvotusta ja nivelten rajoittunutta liikettä, mikä lopulta johtaa nivelvaurioiden ja epämuodostumien kehittymiseen suurimmalla osalla potilaista. RA voi vaikuttaa lähes kaikkiin perifeerisiin niveliin, vaikka yleisimmin sairastuneita niveliä ovat ranteiden, käsien, polvien ja jalkojen nivelet.

Viimeisen vuosikymmenen aikana hoito biologisilla aineilla (esim. TNF-estäjät) yhdessä parannetun tavanomaisen hoidon ajoituksen ja annostuksen kanssa ovat parantaneet merkittävästi lopputulosta merkittävällä osalla nivelreumapotilaita. Biologisten lääkkeiden tulo ja intensiivisempien hoitokäytäntöjen käyttöönotto on parantanut merkittävästi hoitotuloksia merkittävässä osassa nivelreumapotilaita ja ehkäisenyt vammoja. Lääkkeettomat remissiot ovat kuitenkin edelleen harvinaisia, ja siksi useimmat nivelreumapotilaat tarvitsevat jatkuvaa immunosuppressiivista hoitoa, mikä altistaa heidät mahdollisesti vakaville infektioille.

Myös jopa 50 % nivelreumapotilaista kärsii edelleen oireellisesta sairaudesta. Näillä potilailla käytetään usein nivelensisäisiä glukokortikoideja, esim. kun yksittäiset nivelet ovat tulehtuneet. Niiden vaikutuksen kesto vaihtelee kuitenkin. Kliinisessä käytännössä tapahtuu säännöllisesti, että kohtuullinen kliininen remissio nivelreumapotilailla saavutetaan nykyisillä hoitovaihtoehdoilla, mutta yhdessä tai useammassa nivelessä on edelleen pysyviä tulehduksen merkkejä, kun taas muiden nivelten tulehdus on huomattavasti vähentynyt. Tämä tarkoittaa, että nivel(et), joissa on edelleen aktiivinen tulehdus, tarvitaan muita hoitoja.

Siten on olemassa suuri tyydyttämätön tarve niveltulehduksille, joilla on hyvä siedettävyys ja tehokkuusprofiili ja joita voidaan käyttää potilailla, jotka eivät ole oikeutettuja standardihoitoon, ja niillä, jotka tavallisesta hoidosta huolimatta kärsivät tulehtuneista nivelistä. Paikallinen geeniterapia IFN-β:lla voisi olla mahdollinen hoito tämän tyydyttämättömän tarpeen täyttämiseksi; IFN-β:n valinta terapeuttiseksi proteiiniksi perustuu käsitykseen, että IFN-β:lla on anti-inflammatorisia, luuta ja rustoa suojaavia vaikutuksia, jotka on osoitettu laajasti ei-kliinisissä tutkimuksissa.

Nivelrikko (OA) on monitekijäinen nivelsairaus, johon liittyy nivelruston rappeutuminen, mikä aiheuttaa kipua, nivelten rajoitettua liikerataa ja siten vammaa. Vaikka etiologia on suurelta osin tuntematon, tärkeiden tekijöiden, kuten geneettisen taipumuksen, mekaanisen ja biokemiallisen stressin, tiedetään vaikuttavan tähän monitekijäiseen sairauteen. Nivelsiteet, meniskit ja lihakset voivat myös vaikuttaa, ja osteofyytit voivat kehittyä aiheuttaen lisäkipua.

OA:n nykyiset hoitovaihtoehdot rajoittuvat oireenmukaiseen hoitoon kivun lievittämiseksi sen sijaan, että ennaltaehkäistään taudin etenemistä. Nämä varhaisen vaiheen OA:n hoitovaihtoehdot koostuvat ei-lääkehoidoista, kuten neuvoista nivelten rasituksessa vaivajaksoissa, joita voidaan mahdollisesti auttaa lastahoidolla ja kohdistetuilla harjoituksilla. OA:n myöhemmässä vaiheessa käytetään yleisesti systeemisiä tai paikallisia paikallisesti annosteltuja kipulääkkeitä. Toinen vaihtoehto on yhdisteiden injektio niveliin, mutta kortikosteroidien tai hyaluronihappoinjektioiden ei ole osoitettu parantavan merkittävästi kipua lumelääkkeeseen verrattuna. OA:n kirurgisia vaihtoehtoja on olemassa, mutta niitä suositellaan vain potilaille, joilla on vaikea liikerajoitus, eivätkä nämä leikkaukset välttämättä ole hyödyllisiä kaikille potilaille. Vaikka OA-potilaiden auttamiseksi on useita vaihtoehtoja, tällä hetkellä nivelrikon (OA) hoitovaihtoehtoja on vähemmän. kuin nivelreuma ja useimmat keskittyvät kivun lievitykseen. Sekä nivelreumassa että nivelreumassa tämä tarkoittaa, että nivel(et), joissa on edelleen aktiivinen tulehdus, tarvitaan muita hoitoja.

ART-I02 on uusi tutkimuslääke, joka ekspressoi ihmisen IFN-β:ta yhdistelmä-DNA-tekniikalla (r) adeno-assosioituneesta viruksesta tyyppi 5 (rAAV5) β promoottorin vaikutuksesta, jonka indusoi tulehdusärsyke. RA:n uusiutuvan luonteen vuoksi terapeuttisen ilmentymisen tulisi olla maksimaalista taudin pahenemisvaiheiden aikana. Tämä saavutetaan käyttämällä NF-kB-herkkää promoottoria säätelemään IFN-p:n ilmentymistä. Tulehduksellisissa olosuhteissa NF-kB-herkkä promoottori aktivoituu nivelkalvossa ja lisää hIFN-p:n ilmentymistä ja vähenee remission aikana. Tällä tavalla siirtogeenin ilmentymistä voidaan kontrolloida taudin ajoittaisen kulun jälkeen.

Tässä vaiheen I avoimessa, annosta nostavassa tutkimuksessa yhden nivelensisäisen ART-I02-injektion turvallisuutta potilailla, joilla on nivelreuma tai nivelreuma ja aktiivinen metakarpofalangeaalisen (MCP), proksimaalisen interfalangeaalisen (PIP) tai distaalisen interfalangeaalisen (DIP) niveltulehdus. nivel, jossa on indikaatio kirurgiseen toimenpiteeseen, joka sisältää nivelkalvon poistamisen. Kaksivaiheisessa porrastetussa annoksen nostosuunnitelmassa annostelu alkaa pienellä annoksella (1,2 x 1012 vg/MCP-nivel, 0,6 x 1012 vg/PIP-nivel tai 0,3x1012 vg/DIP-nivel) ja etenee korkeimpaan annokseen 1,2 x 1013 vg/ MCP-liitos, 0,6x1013 vg/PIP-liitos tai 0,3x1013vg/DIP-liitos. Kummallakin kahdella annostasolla otetaan mukaan kolme potilasta. Koehenkilön ilmoittautuminen kummassakin kohortissa jatkuu vasta, kun tutkija on tarkistanut/arvioineet edellisen koehenkilön turvallisuustiedot päivään 7 mennessä. Kohortin I ja II viimeisen koehenkilön annostelun jälkeen sisältyy kahden viikon annostauko, jotta tietojen arviointikomitea voi arvioida turvallisuustiedot. Kaikki saatavilla olevat turvallisuustiedot, mukaan lukien vähintään 2 viikon tiedot (turvallisuus- ja siedettävyystiedot ART-I02:n annon jälkeiseen päivään 14) kohortin I ja II kolmannelta potilaalta (sairaushistoria, elintoiminnot, fyysinen tutkimus, laboratorioparametrit, EKG ja haittatapahtumat) tarkistetaan. Vasta näiden turvallisuustietojen perusteellisen arvioinnin jälkeen rekisteröintiä seuraavaan kohorttiin jatketaan.

Kohortissa III kuudelle potilaalle annetaan suurin turvallisuusannos ART-I02:ta, joka on määritetty edellisissä annosta nostavissa kohorteissa (kohortit I ja II). Kohortti III lisätään tutkimukseen ART-I02:n suurimman siedetyn annoksen turvallisuusprofiilin vahvistamiseksi.

Koehenkilöitä seurataan 24 viikon ajan ART-102:n yksittäisen nivelensisäisen injektion jälkeen turvallisuuden vuoksi. Vaikka tutkimusta ei ole suunniteltu osoittamaan kliinistä vaikutusta, (kliinisen) tehon parametrit arvioidaan. Tämän ajanjakson jälkeen koehenkilöt sisällytetään pitkäaikaiseen seurantatutkimukseen vielä 4,5 vuoden ajan pitkän aikavälin turvallisuuden arvioimiseksi.

Tässä kliinisessä tutkimuksessa yhden nivelen hoitoa harkitaan, että se tarjoaa mahdollisuuden tutkia yksittäisen annoksen antamista kohtaan, jossa promoottori aktivoituu ja jossa tarvitaan terapeuttista IFN-β-proteiinia. Potilaat, joilla on aihetta leikkaukseen sairastuneen kohdenivelen vuoksi, otetaan mukaan tähän tutkimukseen. Tällä lähestymistavalla voidaan saada mahdollinen hyöty potilaille (kirurgisen toimenpiteen lykkääminen), samalla kun se tarjoaa mahdollisuuden pienentää vektorin pysyvyydestä johtuvista epäsuotuisista vaikutuksista aiheutuvaa riskiä (suunniteltu leikkaus suoritetaan aikaisemmin ).