成人和婴儿热稳定轮状病毒疫苗 (HSRV) 的安全性、反应原性和免疫原性 (HSRV)

轮状病毒是全世界 5 岁以下儿童严重脱水性腹泻和相关死亡的主要原因，据报道几乎每个 5 岁儿童都会感染轮状病毒。 大约 90% 的轮状病毒相关死亡发生在非洲和亚洲的低收入国家，并且与医疗条件差有关。 在亚洲和非洲的大多数低收入国家，轮状病毒流行病学的特点是在全年传播的背景下出现一个或多个相对强烈的轮状病毒循环，而在温带气候的高收入国家，通常观察到明显的冬季季节性。 2008 年，WHO 估计全世界约有 453,000（420,000-494,000）名与轮状病毒胃肠炎 (RVGE) 相关的儿童死亡。 这些死亡人数约占所有儿童死亡人数的 5%，具体原因死亡率为每 100,000 名 5 岁以下人口中有 86 人死亡。 鉴于全球RVGE负担高，世界卫生组织（WHO）于2009年6月5日建议将轮状病毒疫苗纳入所有国家免疫规划。

与其他亚洲国家一样，轮状病毒感染是孟加拉国疾病和住院的重要原因，每年报告约 240 万例病例，占所有 5 岁以下儿童腹泻相关住院病例的近三分之二。 虽然在减少儿童腹泻相关死亡方面取得了进展，但它仍然是孟加拉国 5 岁以下儿童患病的主要原因之一。 所有因轮状病毒而住院的患者中约有一半是 6-11 个月大的婴儿，如果将轮状病毒疫苗引入孟加拉国的国家免疫计划，可能会对公共卫生产生强大影响。

开发轮状病毒疫苗的基础是观察到野生型轮状病毒感染使儿童对后续疾病产生免疫力。 对野生型感染的免疫力并不能阻止所有后续感染；然而，它提供了几乎完全的针对严重疾病的保护和针对轻度疾病的实质性保护。 五种最普遍的轮状病毒基因型/血清型组合是 G1P1A[8]、G2P1B[4]、G3P1A[8]、G4P1A[8] 和 G9P1A[8]。

目前，RotaTeq® 和 Rotarix® 是两种通过 WHO 资格预审的疫苗，它们在 2-8 °C 的储存温度下在建议的持续时间内是稳定的。 研究表明，如果这些目前可用的疫苗（例如 RotaTeq®）无意中暴露或储存在 8 °C 以上的温度下，则在 9 °C 至 25 °C 下最长暴露 48 小时或仅暴露 12 小时后仍可保持效力小时在 26 °C 至 30 °C。 但是，如果 RotaTeq® 疫苗暴露在 30 °C 以上的温度下，疫苗就会因失去效力而被丢弃。 有限的数据表明，如果疫苗无意中暴露在 0 °C 以下的温度下，疫苗的效力将得以保持。 另一种目前可用的冻干疫苗，即 Rotarix® 疫苗表现出稳定性，在 2 °C 至 8 °C 的保质期为 36 个月。

因此，这些疫苗不具备足够的热稳定性特征，适合在冷链外储存任何有意义的时间，需要在冷藏条件下储存和运输。 维持保存疫苗效力所需的冷链非常困难，特别是在发展中国家和低收入国家，导致大量疫苗被浪费，在最坏的情况下，无法为潜在接受者提供预防轮状病毒感染的保护。 许多其他现有疫苗确实表现出一定程度的热稳定性，但是，现有许可的疫苗具有较短的热稳定性（例如 VVM 7 或 VVM 14) 未能解决发展中国家的问题，尤其是在极端气候条件高达 40 °C 的地区。

热稳定轮状病毒疫苗是一种冻干的热稳定轮状病毒疫苗，由 RotaTeq® 中的五种活重配轮状病毒组成。 重组子的亲本菌株是从人类和牛宿主中分离出来的。 四种重配轮状病毒表达一种来自人轮状病毒亲本株的外衣壳蛋白（G1、G2、G3 或 G4）和来自牛轮状病毒亲本株的附着蛋白 (P7)。 第五重配病毒表达来自人轮状病毒亲本株的附着蛋白P1A（基因型P[8]），简称P1[8]，以及来自牛轮状病毒亲本株的外衣壳蛋白G6。 将这些重配体悬浮在稳定剂溶液中，然后将其冻干以获得耐热饼。 该冻干饼将使用重构缓冲液重构。 疫苗中不含防腐剂或硫柳汞。 新的热稳定轮状病毒疫苗 (HSRV) 配方即使在高达 45 °C 的极端温度条件下也能长时间提供更高的滴度值。 这种新的热稳定制剂 (HSRV) 可以在非冷藏供应链中运输，显着降低了将疫苗运输到发展中国家偏远角落的相关成本和复杂性。 大部分重组病毒直接从美国 Merck and Co. 采购，目前在美国和许多国家获得液体制剂 RotaTeq® 许可，为新的热稳定轮状病毒疫苗许可和 WHO 资格预审提供更简单的监管途径。 热稳定轮状病毒疫苗 (HSRV) 有可能维持轮状病毒负担最重地区经常遇到的高温，并有可能部分或完全消除对冷链的依赖。

当前研究的目的是评估单剂量 Hilleman Labs 的安全性和反应原性。在 18 岁至 45 岁的健康成人中口服减毒 HSRV 疫苗，然后在 6-8 周大的婴儿群体中进行安全性和免疫原性评估。 在目前的研究中，成年受试者将在第 0 天接受单剂口服减毒 HSRV 活疫苗或安慰剂。接种疫苗后将对所有受试者进行为期 14 天的安全随访。 研究人员打算在对婴儿人群进行测试之前确定 HSRV 在健康成人中的安全性。 在研究 DSMB 批准后，来自成人队列的可接受的安全数据将允许在婴儿队列中注册受试者。