Veiligheid, reactogeniciteit en immunogeniciteit van hittestabiel rotavirusvaccin (HSRV) bij volwassenen en zuigelingen (HSRV)

Rotavirussen zijn de belangrijkste oorzaak van ernstige, uitdrogende diarree en gerelateerde sterfgevallen bij kinderen jonger dan 5 jaar wereldwijd en er wordt gemeld dat ze bijna elk kind op de leeftijd van 5 jaar infecteren. Ongeveer 90% van alle rotavirusgerelateerde sterfgevallen vinden plaats in lage-inkomenslanden in Afrika en Azië en houden verband met slechte gezondheidszorg. In de meeste lage-inkomenslanden in Azië en Afrika wordt de rotavirusepidemiologie gekenmerkt door een of meer periodes van relatief intense rotaviruscirculatie tegen een achtergrond van overdracht het hele jaar door, terwijl in hoge-inkomenslanden met gematigde klimaten typisch een duidelijke winterse seizoensgebondenheid wordt waargenomen. In 2008 schatte de WHO wereldwijd ongeveer 453.000 (420.000-494.000) sterfgevallen door rotavirus-gastro-enteritis (RVGE). Deze sterfgevallen waren goed voor ongeveer 5% van alle kindersterfte met een oorzaakspecifiek sterftecijfer van 86 sterfgevallen per 100.000 inwoners jonger dan 5 jaar. Gezien de hoge wereldwijde RVGE-last heeft de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) op 5 juni 2009 aanbevolen om het rotavirusvaccin op te nemen in alle nationale immunisatieprogramma's.

Net als in andere Aziatische landen is Rotavirus-infectie een belangrijke oorzaak van ziekte en ziekenhuisopnames in Bangladesh, met ongeveer 2,4 miljoen gevallen die elk jaar worden gemeld en bijna tweederde van alle aan diarree gerelateerde ziekenhuisopnames bij kinderen jonger dan 5 jaar. Hoewel er vooruitgang is geboekt bij het terugdringen van sterfgevallen als gevolg van diarree onder kinderen, is het nog steeds een van de belangrijkste oorzaken van ziekte bij kinderen onder de 5 jaar in Bangladesh. Ongeveer de helft van alle rotavirus-ziekenhuisopnames waren onder baby's van 6-11 maanden. Rotavirusvaccins kunnen een krachtige impact hebben op de volksgezondheid als ze worden opgenomen in het nationale immunisatieprogramma van Bangladesh.

De basis voor het ontwikkelen van een rotavirusvaccin berustte op de waarneming dat infectie met het wildtype rotavirus kinderen immuniseerde tegen daaropvolgende ziekten. De immuniteit tegen wildtype-infectie voorkomt niet alle volgende infecties; het biedt echter bijna volledige bescherming tegen ernstige ziekten en substantiële bescherming tegen milde ziekten. De vijf meest voorkomende rotavirus genotype/serotype combinaties zijn G1P1A[8], G2P1B[4], G3P1A[8], G4P1A[8] en G9P1A[8].

Momenteel zijn RotaTeq® en Rotarix® de twee door de WHO geprekwalificeerde vaccins die gedurende de aanbevolen periode stabiel zijn bij een bewaartemperatuur tussen 2-8 °C. Studies tonen aan dat als dit momenteel beschikbare vaccin, bijvoorbeeld RotaTeq®, onbedoeld wordt blootgesteld aan of bewaard bij temperaturen boven 8 °C, de potentie behouden blijft voor de maximale blootstelling van 48 uur bij 9 °C tot 25 °C of voor slechts 12 uur. uur bij 26 °C tot 30 °C. Als het RotaTeq®-vaccin echter wordt blootgesteld aan temperaturen boven 30 °C, moet het vaccin worden weggegooid vanwege het verlies aan werkzaamheid. Er zijn beperkte gegevens die suggereren dat als het vaccin per ongeluk wordt blootgesteld aan temperaturen onder 0 °C, de werkzaamheid van het vaccin behouden blijft. Een ander, momenteel beschikbaar gevriesdroogd vaccin, d.w.z. Rotarix®-vaccin vertoont stabiliteit met een houdbaarheid van 36 maanden bij 2 °C tot 8 °C.

Vandaar dat deze vaccins niet voldoende thermostabiliteitsprofiel hebben dat geschikt is voor opslag buiten de koelketen gedurende een zinvolle hoeveelheid tijd en dat ze onder koeling moeten worden opgeslagen en vervoerd. Het is erg moeilijk om de koelketen te handhaven die nodig is om de vaccinkracht te behouden, met name in ontwikkelingslanden en lage-inkomenslanden, waardoor grote hoeveelheden vaccin worden verspild en in het ergste geval geen bescherming biedt tegen rotavirusinfectie aan potentiële ontvangers. Veel andere bestaande vaccins vertonen een zekere mate van thermostabiliteit, maar de bestaande goedgekeurde vaccins hebben een kortere periode van thermostabiliteit (bijv. VVM 7 of VVM 14) die de problemen in ontwikkelingslanden niet aanpakt, met name in regio's met extreme klimatologische omstandigheden, die oplopen tot 40 °C.

Hittestabiel rotavirusvaccin is een gevriesdroogd hittestabiel rotavirusvaccin dat bestaat uit vijf levende reassorterende rotavirussen in RotaTeq®. De ouderstammen van de reassortanten werden geïsoleerd uit menselijke en rundergastheren. Vier verschillende rotavirussen brengen een van de buitenste capside-eiwitten tot expressie (G1, G2, G3 of G4) van de menselijke rotavirus-ouderstam en het aanhechtingseiwit (P7) van de runder-rotavirus-ouderstam. Het vijfde reassorterende virus brengt het aanhechtingseiwit P1A (genotype P[8]), aangeduid als P1[8], van de moederstam van het menselijke rotavirus tot expressie en het buitenste capside-eiwit G6 van de ouderstam van het rotavirus van het rund. Deze reassortanten werden gesuspendeerd in stabilisatoroplossing die vervolgens werd gelyofiliseerd om een ​​thermostabiele koek te verkrijgen. Deze gelyofiliseerde cake wordt gereconstitueerd met behulp van een reconstitutiebuffer. Er zijn geen bewaarmiddelen of thimerosal aanwezig in het vaccin. De nieuwe formulering van het hittestabiele rotavirusvaccin (HSRV) biedt een hogere titerwaarde, zelfs bij extreme temperaturen tot 45 °C gedurende langere tijd. Deze nieuwe hittestabiele formulering (HSRV) zou kunnen worden vervoerd in een niet-gekoelde toeleveringsketen, waardoor de kosten en complicaties die gepaard gaan met het vervoeren van vaccins naar afgelegen uithoeken van de derde wereld aanzienlijk worden verminderd. Het grootste deel van de reassortanten van het virus is rechtstreeks verkregen van Merck and Co., VS, heeft momenteel een licentie in de VS en in veel landen als vloeibare formulering RotaTeq®, wat een gemakkelijker regelgevend pad biedt voor nieuwe licenties voor hittestabiel rotavirusvaccins en prekwalificatie door de WHO. Hittestabiel rotavirusvaccin (HSRV) heeft het potentieel om hoge temperaturen aan te houden die vaak voorkomen in regio's waar het grootste deel van de rotavirusbelasting bestaat en heeft het potentieel om de afhankelijkheid van de koudeketen gedeeltelijk of volledig te elimineren.

Het doel van de huidige studie is om de veiligheid en reactogeniciteit van een enkele dosis Hilleman Labs te beoordelen.' oraal levend verzwakt HSRV-vaccin bij gezonde volwassenen van 18 tot 45 jaar, gevolgd door veiligheids- en immunogeniciteitsevaluatie bij zuigelingen van 6-8 weken oud. In het huidige onderzoek krijgen volwassen proefpersonen ofwel een enkele dosis oraal levend verzwakt HSRV-vaccin ofwel een placebo op dag 0. Er zal een veiligheidsopvolging plaatsvinden voor alle proefpersonen gedurende een periode van 14 dagen na vaccinatie. De onderzoekers zijn van plan om de veiligheid van HSRV bij gezonde volwassenen vast te stellen voorafgaand aan het testen in de zuigelingenpopulatie. Aanvaardbare veiligheidsgegevens van het volwassen cohort maken inschrijving van proefpersonen in het zuigelingencohort mogelijk, na goedkeuring door de DSMB-studie.