Безопасность, реактогенность и иммуногенность термостабильной ротавирусной вакцины (ВПГ) у взрослых и детей раннего возраста (HSRV)

Ротавирусы являются основной причиной тяжелой обезвоживающей диареи и связанных с ней смертей у детей в возрасте до 5 лет во всем мире и, как сообщается, заражают почти каждого ребенка в возрасте до 5 лет. Около 90% всех летальных исходов, связанных с ротавирусом, происходят в странах с низким уровнем дохода в Африке и Азии и связаны с плохим медицинским обслуживанием. В большинстве стран Азии и Африки с низким уровнем дохода эпидемиология ротавируса характеризуется одним или несколькими периодами относительно интенсивной циркуляции ротавируса на фоне круглогодичной передачи, тогда как в странах с высоким уровнем дохода с умеренным климатом обычно наблюдается отчетливая зимняя сезонность. В 2008 г. ВОЗ оценила примерно 453 000 (420 000–494 000) случаев смерти детей во всем мире, связанных с ротавирусным гастроэнтеритом (РВГЭ). Эти смертельные случаи составили около 5% всех детских смертей с коэффициентом смертности по конкретным причинам 86 смертей на 100 000 населения в возрасте до 5 лет. Ввиду высокого глобального бремени РВГЭ Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) 5 июня 2009 г. рекомендовала включить ротавирусную вакцину во все национальные программы иммунизации.

Как и в других азиатских странах, ротавирусная инфекция является серьезной причиной заболеваний и госпитализаций в Бангладеш: ежегодно регистрируется около 2,4 миллиона случаев, и почти две трети всех госпитализаций, связанных с диареей, приходится на детей в возрасте до 5 лет. Несмотря на достигнутый прогресс в снижении смертности от диареи среди детей, она по-прежнему остается одной из основных причин заболеваний детей в возрасте до 5 лет в Бангладеш. Около половины всех госпитализаций по поводу ротавирусной инфекции приходится на детей в возрасте 6–11 месяцев. Ротавирусные вакцины могут оказать сильное воздействие на общественное здравоохранение, если они будут включены в национальную программу иммунизации Бангладеш.

Основой для разработки ротавирусной вакцины послужило наблюдение, что ротавирусная инфекция дикого типа иммунизирует детей от последующего заболевания. Иммунитет от инфекции дикого типа не предотвращает все последующие инфекции; тем не менее, он обеспечивает почти полную защиту от тяжелого заболевания и существенную защиту от легкого заболевания. Пять наиболее распространенных комбинаций генотипа/серотипа ротавируса: G1P1A[8], G2P1B[4], G3P1A[8], G4P1A[8] и G9P1A[8].

В настоящее время RotaTeq® и Rotarix® являются двумя преквалифицированными ВОЗ вакцинами, которые стабильны в течение рекомендуемого срока при температуре хранения от 2 до 8 °C. Исследования показывают, что если эта доступная в настоящее время вакцина, например, RotaTeq®, непреднамеренно подвергается воздействию или хранится при температуре выше 8 °C, эффективность сохраняется в течение максимального воздействия в течение 48 часов при температуре от 9 °C до 25 °C или в течение 12 часов. часов при температуре от 26°С до 30°С. Однако, если вакцина RotaTeq® подвергается воздействию температуры выше 30 °C, вакцину следует утилизировать из-за потери активности. Имеются ограниченные данные, позволяющие предположить, что если вакцина непреднамеренно подвергается воздействию температуры ниже 0 °C, активность вакцины сохраняется. Другая доступная в настоящее время лиофилизированная вакцина, т.е. Вакцина Rotarix® демонстрирует стабильность со сроком годности 36 месяцев при температуре от 2 °C до 8 °C.

Следовательно, эти вакцины не обладают достаточным профилем термостабильности, подходящим для хранения вне холодовой цепи в течение сколько-нибудь значимого периода времени, и их необходимо хранить и транспортировать в холодильнике. Очень сложно поддерживать холодовую цепь, необходимую для сохранения активности вакцины, особенно в развивающихся странах и странах с низким уровнем дохода, что приводит к потере большого количества вакцины и, в худшем случае, не обеспечивает защиту от ротавирусной инфекции потенциальным реципиентам. Многие другие существующие вакцины демонстрируют некоторую степень термостабильности, однако существующие лицензированные вакцины обладают более коротким периодом термостабильности (например, VVM 7 или VVM 14), которые не решают проблемы в развивающихся странах, особенно в регионах с экстремальными климатическими условиями, достигающими до 40 °C.

Термостабильная ротавирусная вакцина представляет собой лиофилизированную термостабильную ротавирусную вакцину, состоящую из пяти живых реассортантных ротавирусов в RotaTeq®. Исходные штаммы реассортантов были выделены от человека и крупного рогатого скота-хозяина. Четыре реассортантных ротавируса экспрессируют один из внешних капсидных белков (G1, G2, G3 или G4) исходного штамма ротавируса человека и белок прикрепления (P7) родительского штамма ротавируса крупного рогатого скота. Пятый реассортантный вирус экспрессирует белок прикрепления P1A (генотип P[8]), обозначаемый как P1[8], из исходного штамма ротавируса человека и внешний капсидный белок G6 из исходного штамма ротавируса крупного рогатого скота. Эти реассортанты суспендировали в растворе стабилизатора, который затем лиофилизировали для получения термостабильного осадка. Этот лиофилизированный осадок будет восстановлен с использованием буфера для восстановления. В вакцине нет консервантов и тимеросала. Новая термостабильная ротавирусная вакцина (HSRV) обеспечивает более высокое значение титра даже при экстремальных температурных условиях до 45 °C в течение длительных периодов времени. Этот новый термостабильный состав (HSRV) можно транспортировать в цепочке поставок без охлаждения, что значительно снижает стоимость и осложнения, связанные с транспортировкой вакцины в отдаленные уголки развивающегося мира. Основная часть вирусных реассортантов была закуплена непосредственно у компании Merck and Co., США, в настоящее время они лицензированы в США и многих странах в виде жидкой формы RotaTeq®, что предлагает более простой путь регулирования для лицензирования новой термостабильной ротавирусной вакцины и предварительной квалификации ВОЗ. Термостабильная ротавирусная вакцина (HSRV) способна выдерживать высокие температуры, часто встречающиеся в регионах, где существует большая часть бремени ротавируса, и может частично или полностью устранить зависимость от холодовой цепи.

Целью текущего исследования является оценка безопасности и реактогенности однократной дозы Hilleman Labs». пероральная живая аттенуированная вакцина против ВПГ у здоровых взрослых в возрасте от 18 до 45 лет с последующей оценкой безопасности и иммуногенности у младенцев в возрасте 6-8 недель. В текущем исследовании взрослые субъекты будут получать либо однократную пероральную дозу живой аттенуированной вакцины против ВПГ, либо плацебо в день 0. За всеми субъектами будет проводиться последующее наблюдение в течение 14 дней после вакцинации. Исследователи намерены установить безопасность HSRV у здоровых взрослых до тестирования на младенцах. Приемлемые данные о безопасности, полученные в когорте взрослых, позволят зачислить субъектов в когорту младенцев после одобрения исследования DSMB.