Sikkerhet, reaktogenisitet og immunogenisitet av varmestabil rotavirusvaksine (HSRV) hos voksne og spedbarn (HSRV)

Rotavirus er den ledende årsaken til alvorlig, dehydrerende diaré og relaterte dødsfall hos barn under 5 år over hele verden og er rapportert å infisere nesten alle barn i en alder av 5 år. Omtrent 90 % av alle dødsfall relatert til rotavirus skjer i lavinntektsland i Afrika og Asia og er relatert til dårlig helsevesen. I de fleste lavinntektsland i Asia og Afrika er rotavirusepidemiologi preget av en eller flere perioder med relativt intens rotavirussirkulasjon på bakgrunn av overføring året rundt, mens det i høyinntektsland med temperert klima typisk observeres en tydelig vintersesongen. I 2008 estimerte WHO omtrent 453 000 (420 000-494 000) rotavirus gastroenteritt (RVGE) assosiert barnedødsfall over hele verden. Disse dødsfallene utgjorde omtrent 5 % av alle barnedødsfall med en årsaksspesifikk dødelighet på 86 dødsfall per 100 000 innbyggere under 5 år. I lys av høy global RVGE-byrde anbefalte Verdens helseorganisasjon (WHO) den 5. juni 2009 inkludering av rotavirusvaksine i alle nasjonale vaksinasjonsprogrammer.

Som i andre asiatiske land er rotavirusinfeksjon en betydelig årsak til sykdom og sykehusinnleggelser i Bangladesh, med omtrent 2,4 millioner tilfeller rapportert hvert år og nesten to tredjedeler av alle diarérelaterte sykehusinnleggelser hos barn under 5 år. Mens det er gjort fremskritt med å redusere diarérelaterte dødsfall blant barn, er det fortsatt en av de viktigste årsakene til sykdom blant barn under 5 år i Bangladesh. Omtrent halvparten av alle rotavirus-sykehusinnleggelser var blant spedbarn i alderen 6-11 måneder, Rotavirus-vaksiner kan ha en kraftig folkehelsepåvirkning hvis de introduseres i Bangladeshs nasjonale vaksinasjonsprogram.

Grunnlaget for å utvikle en rotavirusvaksine hviler på observasjonen at villtype rotavirusinfeksjon immuniserte barn mot påfølgende sykdom. Immuniteten mot villtypeinfeksjon forhindrer ikke alle påfølgende infeksjoner; den gir imidlertid nesten fullstendig beskyttelse mot alvorlig sykdom og betydelig beskyttelse mot mild sykdom. De fem mest utbredte kombinasjonene av rotavirusgenotype/serotype er G1P1A[8], G2P1B[4], G3P1A[8], G4P1A[8] og G9P1A[8].

For tiden er RotaTeq® og Rotarix® de to WHO-prekvalifiserte vaksinene som er stabile i anbefalt varighet ved lagringstemperatur mellom 2-8 °C. Studier indikerer at hvis disse tilgjengelige vaksinene, for eksempel RotaTeq®, utilsiktet eksponeres eller lagres ved temperaturer over 8 °C, opprettholdes styrken i maksimal eksponering på 48 timer ved 9 °C til 25 °C eller for bare 12 °C. timer ved 26 °C til 30 °C. Imidlertid, hvis RotaTeq®-vaksinen utsettes for temperaturer over 30 °C, må vaksinen kasseres på grunn av tapt styrke. Det er begrensede data som tyder på at hvis vaksinen utilsiktet utsettes for temperaturer under 0 °C, opprettholdes vaksinens styrke. En annen, for øyeblikket tilgjengelig frysetørket vaksine, dvs. Rotarix®-vaksine viser stabilitet med en holdbarhet på 36 måneder ved 2 °C til 8 °C.

Disse vaksinene har derfor ikke nok termostabilitetsprofil som er egnet for lagring utenfor kjølekjeden i noen meningsfull tid og må lagres og transporteres under kjøling. Det er svært vanskelig å opprettholde kjølekjeden som kreves for å bevare vaksinestyrken, spesielt i utviklingsland og lavinntektsland, noe som resulterer i at store mengder vaksine går til spille og i verste fall ikke gir beskyttelse mot rotavirusinfeksjon til potensielle mottakere. Mange andre eksisterende vaksiner viser en viss grad av termostabilitet, men de eksisterende lisensierte vaksinene har kortere termostabilitetsperiode (f. VVM 7 eller VVM 14) som ikke klarer å løse problemene i utviklingsland, spesielt i regioner med ekstreme klimatiske forhold, og når opp til 40 °C.

Varmestabil rotavirusvaksine er en lyofilisert varmestabil rotavirusvaksine som består av fem levende reassortante rotavirus i RotaTeq®. Foreldrestammene til reassortantene ble isolert fra humane og bovine verter. Fire reassortante rotavirus uttrykker ett av de ytre kapsidproteinene (G1, G2, G3 eller G4) fra den humane rotavirus-foreldrestammen og vedleggsproteinet (P7) fra den bovine rotavirus-forelderstammen. Det femte reassortante viruset uttrykker tilknytningsproteinet, P1A (genotype P[8]), referert til som P1[8], fra den humane rotavirus-foreldrestammen og det ytre kapsidproteinet G6 fra den bovine rotavirus-forelderstammen. Disse reassortantene ble suspendert i stabilisatorløsning som deretter ble lyofilisert for å oppnå termostabil kake. Denne frysetørkede kaken vil bli rekonstituert ved hjelp av en rekonstitueringsbuffer. Det er ingen konserveringsmidler eller timerosal i vaksinen. Den nye varmestabile rotavirusvaksineformuleringen (HSRV) gir høyere titerverdi selv ved ekstreme temperaturforhold opp til 45 °C i lengre perioder. Denne nye varmestabile formuleringen (HSRV) kan transporteres i ikke-kjølt forsyningskjede, noe som reduserer kostnadene og komplikasjonene forbundet med transport av vaksine til avsidesliggende hjørner av utviklingsland betydelig. Hovedtyngden av reassortantsvirus er anskaffet direkte fra Merck and Co., USA, for tiden lisensiert i USA og mange land som flytende formulering RotaTeq®, og tilbyr en enklere reguleringsvei for ny varmestabil rotavirusvaksinelisens og WHO-prekvalifisering. Varmestabil rotavirusvaksine (HSRV) har et potensiale til å opprettholde høye temperaturer som ofte oppstår i regioner der det er mesteparten av rotavirusbelastningen, og har potensial til å delvis eller fullstendig eliminere kjølekjedeavhengighet.

Målet med den nåværende studien er å vurdere sikkerheten og reaktogeniteten til en enkelt dose av Hilleman Labs.' oral levende svekket HSRV-vaksine hos friske voksne i alderen 18 år til 45 år etterfulgt av sikkerhets- og immunogenisitetsevaluering i spedbarnspopulasjon 6-8 uker. I den nåværende studien vil voksne individer enten motta en enkelt dose oral levende svekket HSRV-vaksine eller placebo på dag 0. Det vil være en sikkerhetsoppfølging for alle forsøkspersoner i en periode på 14 dager etter vaksinasjon. Etterforskerne har til hensikt å fastslå sikkerheten til HSRV hos friske voksne før testing i spedbarnspopulasjonen. Akseptable sikkerhetsdata fra voksenkohorten vil tillate registrering av forsøkspersoner i spedbarnskohorten, etter godkjenning fra studie DSMB.