Sicherheit, Reaktogenität und Immunogenität des hitzestabilen Rotavirus-Impfstoffs (HSRV) bei Erwachsenen und Säuglingen (HSRV)

Rotaviren sind weltweit die Hauptursache für schweren, dehydrierenden Durchfall und damit verbundene Todesfälle bei Kindern unter 5 Jahren und infizieren Berichten zufolge fast jedes Kind im Alter von 5 Jahren. Etwa 90 % aller Rotavirus-bedingten Todesfälle ereignen sich in Ländern mit niedrigem Einkommen in Afrika und Asien und sind auf eine schlechte Gesundheitsversorgung zurückzuführen. In den meisten Ländern mit niedrigem Einkommen in Asien und Afrika ist die Rotavirus-Epidemiologie durch eine oder mehrere Perioden relativ intensiver Rotavirus-Zirkulation vor dem Hintergrund einer ganzjährigen Übertragung gekennzeichnet, wohingegen in Ländern mit hohem Einkommen und gemäßigtem Klima typischerweise eine ausgeprägte Wintersaisonalität beobachtet wird. Im Jahr 2008 schätzte die WHO weltweit etwa 453.000 (420.000-494.000) durch Rotavirus-Gastroenteritis (RVGE) verursachte Todesfälle bei Kindern. Diese Todesfälle machten etwa 5 % aller Todesfälle bei Kindern aus, mit einer ursachenspezifischen Sterblichkeitsrate von 86 Todesfällen pro 100.000 Einwohner im Alter unter 5 Jahren. Angesichts der hohen weltweiten RVGE-Belastung empfahl die Weltgesundheitsorganisation (WHO) am 5. Juni 2009 die Aufnahme des Rotavirus-Impfstoffs in alle nationalen Impfprogramme.

Wie in anderen asiatischen Ländern ist die Rotavirus-Infektion in Bangladesch eine bedeutende Ursache für Krankheiten und Krankenhausaufenthalte. Jedes Jahr werden etwa 2,4 Millionen Fälle gemeldet, und fast zwei Drittel aller Krankenhausaufenthalte im Zusammenhang mit Durchfall sind bei Kindern unter 5 Jahren. Obwohl Fortschritte bei der Verringerung der durchfallbedingten Todesfälle bei Kindern erzielt wurden, ist Durchfall immer noch eine der häufigsten Krankheitsursachen bei Kindern unter 5 Jahren in Bangladesch. Etwa die Hälfte aller Rotavirus-Krankenhauseinweisungen betrafen Säuglinge im Alter von 6 bis 11 Monaten. Rotavirus-Impfstoffe könnten erhebliche Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit haben, wenn sie in Bangladeschs nationales Impfprogramm aufgenommen würden.

Grundlage für die Entwicklung eines Rotavirus-Impfstoffs war die Beobachtung, dass eine Wildtyp-Rotavirus-Infektion Kinder gegen Folgeerkrankungen immunisiert. Die Immunität gegen eine Wildtyp-Infektion verhindert nicht alle nachfolgenden Infektionen; Es bietet jedoch einen nahezu vollständigen Schutz vor schweren Erkrankungen und einen erheblichen Schutz vor leichten Erkrankungen. Die fünf häufigsten Rotavirus-Genotyp/Serotyp-Kombinationen sind G1P1A[8], G2P1B[4], G3P1A[8], G4P1A[8] und G9P1A[8].

Derzeit sind RotaTeq® und Rotarix® die beiden von der WHO präqualifizierten Impfstoffe, die bei einer Lagertemperatur zwischen 2 und 8 °C für die empfohlene Dauer stabil sind. Studien deuten darauf hin, dass die Wirksamkeit dieser derzeit verfügbaren Impfstoffe, beispielsweise RotaTeq®, bei versehentlicher Exposition oder Lagerung bei Temperaturen über 8 °C für die maximale Exposition von 48 Stunden bei 9 °C bis 25 °C oder für nur 12 Stunden erhalten bleibt Stunden bei 26 °C bis 30 °C. Wenn der RotaTeq®-Impfstoff jedoch Temperaturen über 30 °C ausgesetzt wird, muss der Impfstoff aufgrund des Wirksamkeitsverlusts verworfen werden. Es gibt nur begrenzte Daten, die darauf hinweisen, dass die Wirksamkeit des Impfstoffs erhalten bleibt, wenn der Impfstoff versehentlich Temperaturen unter 0 °C ausgesetzt wird. Ein weiterer, derzeit verfügbarer gefriergetrockneter Impfstoff, d. h. Der Rotarix®-Impfstoff weist eine Stabilität mit einer Haltbarkeitsdauer von 36 Monaten bei 2 °C bis 8 °C auf.

Daher verfügen diese Impfstoffe nicht über ein ausreichendes Thermostabilitätsprofil, das für eine längere Lagerung außerhalb der Kühlkette geeignet wäre, und müssen gekühlt gelagert und transportiert werden. Insbesondere in Entwicklungsländern und Ländern mit niedrigem Einkommen ist es sehr schwierig, die Kühlkette aufrechtzuerhalten, die zur Erhaltung der Wirksamkeit des Impfstoffs erforderlich ist. Dies führt dazu, dass große Mengen an Impfstoff verschwendet werden und potenziellen Empfängern im schlimmsten Fall kein Schutz vor einer Rotavirus-Infektion geboten wird. Viele andere bestehende Impfstoffe weisen zwar ein gewisses Maß an Thermostabilität auf, die bestehenden zugelassenen Impfstoffe weisen jedoch eine kürzere Thermostabilitätsdauer auf (z. B. VVM 7 oder VVM 14), die die Probleme in Entwicklungsländern, insbesondere in Regionen mit extremen klimatischen Bedingungen, die bis zu 40 °C erreichen, nicht berücksichtigen.

Heat Stable Rotavirus Vaccine ist ein lyophilisierter, hitzestabiler Rotavirus-Impfstoff, der aus fünf lebenden reassortierten Rotaviren in RotaTeq® besteht. Die Elternstämme der Reassortanten wurden aus menschlichen und bovinen Wirten isoliert. Vier reassortierte Rotaviren exprimieren eines der äußeren Kapsidproteine ​​(G1, G2, G3 oder G4) des menschlichen Rotavirus-Elternstamms und das Bindungsprotein (P7) des bovinen Rotavirus-Elternstamms. Das fünfte reassortierte Virus exprimiert das Bindungsprotein P1A (Genotyp P[8]), das als P1[8] bezeichnet wird, aus dem humanen Rotavirus-Elternstamm und das äußere Kapsidprotein G6 aus dem bovinen Rotavirus-Elternstamm. Diese Reassortanten wurden in einer Stabilisatorlösung suspendiert, die dann lyophilisiert wurde, um einen thermostabilen Kuchen zu erhalten. Dieser lyophilisierte Kuchen wird mit einem Rekonstitutionspuffer rekonstituiert. Der Impfstoff enthält keine Konservierungsstoffe oder Thimerosal. Die neue Formulierung des hitzestabilen Rotavirus-Impfstoffs (HSRV) bietet selbst bei extremen Temperaturbedingungen von bis zu 45 °C über längere Zeiträume einen höheren Titerwert. Diese neue hitzestabile Formulierung (HSRV) könnte in einer ungekühlten Lieferkette transportiert werden, wodurch die Kosten und Komplikationen, die mit dem Transport des Impfstoffs in entlegene Winkel der Entwicklungsländer verbunden sind, erheblich reduziert werden. Der Großteil der reassortierenden Viren wurde direkt von Merck and Co., USA, bezogen und ist derzeit in den USA und vielen Ländern als flüssige Formulierung RotaTeq® lizenziert, was einen einfacheren Regulierungsweg für die Zulassung neuer hitzestabiler Rotavirus-Impfstoffe und die Präqualifikation durch die WHO bietet. Der hitzestabile Rotavirus-Impfstoff (HSRV) hat das Potenzial, hohen Temperaturen standzuhalten, die häufig in Regionen auftreten, in denen der Großteil der Rotavirus-Belastung herrscht, und hat das Potenzial, die Abhängigkeit von der Kühlkette teilweise oder vollständig zu beseitigen.

„Ziel der aktuellen Studie ist es, die Sicherheit und Reaktogenität einer Einzeldosis Hilleman Labs zu bewerten.“ oraler abgeschwächter HSRV-Lebendimpfstoff bei gesunden Erwachsenen im Alter von 18 bis 45 Jahren, gefolgt von einer Sicherheits- und Immunogenitätsbewertung bei Säuglingen im Alter von 6 bis 8 Wochen. In der aktuellen Studie erhalten erwachsene Probanden am Tag 0 entweder eine Einzeldosis eines oralen abgeschwächten HSRV-Lebendimpfstoffs oder ein Placebo. Für alle Probanden wird es für einen Zeitraum von 14 Tagen nach der Impfung eine Sicherheitsnachuntersuchung geben. Die Forscher beabsichtigen, die Sicherheit von HSRV bei gesunden Erwachsenen vor dem Test in der Säuglingspopulation festzustellen. Akzeptable Sicherheitsdaten aus der Erwachsenenkohorte ermöglichen die Aufnahme von Probanden in die Säuglingskohorte nach Genehmigung durch das DSMB der Studie.