Bezpečnost, reaktogenita a imunogenicita tepelně stabilní rotavirové vakcíny (HSRV) u dospělých a kojenců (HSRV)

Rotaviry jsou celosvětově hlavní příčinou těžkých, dehydratujících průjmů a souvisejících úmrtí u dětí mladších 5 let a uvádí se, že infikují téměř každé dítě ve věku 5 let. Asi 90 % všech úmrtí souvisejících s rotaviry se vyskytuje v zemích s nízkými příjmy v Africe a Asii a souvisí se špatnou zdravotní péčí. Ve většině zemí s nízkými příjmy v Asii a Africe je epidemiologie rotavirů charakterizována jedním nebo více obdobími relativně intenzivní cirkulace rotavirů na pozadí celoročního přenosu, zatímco v zemích s vysokými příjmy s mírným klimatem je typicky pozorována výrazná zimní sezónnost. V roce 2008 WHO odhadla přibližně 453 000 (420 000–494 000) dětských úmrtí souvisejících s rotavirovou gastroenteritidou (RVGE) na celém světě. Tyto úmrtnosti představovaly asi 5 % všech dětských úmrtí s mírou úmrtnosti podle příčiny 86 úmrtí na 100 000 obyvatel ve věku do 5 let. S ohledem na vysokou globální zátěž RVGE doporučila Světová zdravotnická organizace (WHO) dne 5. června 2009 zařazení rotavirové vakcíny do všech národních imunizačních programů.

Stejně jako v jiných asijských zemích je rotavirová infekce významnou příčinou onemocnění a hospitalizací v Bangladéši, přičemž každý rok je hlášeno přibližně 2,4 milionu případů a téměř dvě třetiny všech hospitalizací souvisejících s průjmem u dětí mladších 5 let. I když bylo dosaženo pokroku ve snižování počtu úmrtí souvisejících s průjmem u dětí, stále je v Bangladéši jednou z hlavních příčin onemocnění u dětí do 5 let. Přibližně polovina všech rotavirových hospitalizací byla mezi kojenci ve věku 6-11 měsíců, rotavirové vakcíny by mohly mít silný dopad na veřejné zdraví, pokud by byly zavedeny do bangladéšského národního imunizačního programu.

Základ pro vývoj rotavirové vakcíny spočíval na pozorování, že rotavirová infekce divokého typu imunizovala děti proti následnému onemocnění. Imunita proti infekci divokého typu nezabrání všem následným infekcím; nicméně poskytuje téměř úplnou ochranu před závažným onemocněním a podstatnou ochranu před mírným onemocněním. Pět nejrozšířenějších kombinací genotypu/sérotypu rotaviru je G1P1A[8], G2P1B[4], G3P1A[8], G4P1A[8] a G9P1A[8].

V současné době jsou RotaTeq® a Rotarix® dvě prekvalifikované vakcíny WHO, které jsou stabilní po doporučenou dobu při skladovací teplotě mezi 2-8 °C. Studie naznačují, že pokud je tato v současné době dostupná vakcína, například RotaTeq®, nedopatřením vystavena nebo skladována při teplotách nad 8 °C, účinnost je zachována po maximální expozici 48 hodin při teplotě 9 °C až 25 °C nebo po pouhých 12 hodiny při 26 °C až 30 °C. Pokud je však vakcína RotaTeq® vystavena teplotám nad 30 °C, musí být vakcína zlikvidována z důvodu ztráty účinnosti. Existují omezené údaje, které naznačují, že pokud je vakcína neúmyslně vystavena teplotám pod 0 °C, účinnost vakcíny je zachována. Další, v současnosti dostupná lyofilizovaná vakcína, tj. Vakcína Rotarix® vykazuje stabilitu s dobou použitelnosti 36 měsíců při 2 °C až 8 °C.

Proto tyto vakcíny nemají dostatečný profil termostability vhodný pro skladování mimo chladící řetězec po jakoukoli smysluplnou dobu a musí být skladovány a přepravovány v chladničce. Zejména v rozvojových zemích a zemích s nízkými příjmy je velmi obtížné udržovat chladící řetězec potřebný k zachování účinnosti vakcíny, což vede k plýtvání velkým množstvím vakcín a v nejhorším případě neposkytne potenciálním příjemcům ochranu proti rotavirové infekci. Mnoho dalších existujících vakcín vykazuje určitý stupeň termostability, avšak stávající licencované vakcíny mají kratší dobu termostability (např. VVM 7 nebo VVM 14), který neřeší problémy v rozvojových zemích, zejména v oblasti extrémních klimatických podmínek, dosahujících až 40 °C.

Tepelně stabilní rotavirová vakcína je lyofilizovaná tepelně stabilní rotavirová vakcína obsahující pět živých reasortantních rotavirů v RotaTeq®. Rodičovské kmeny reasortantů byly izolovány z lidských a hovězích hostitelů. Čtyři reasortantní rotaviry exprimují jeden z vnějších kapsidových proteinů (G1, G2, G3 nebo G4) z mateřského kmene lidského rotaviru a připojovací protein (P7) z rodičovského kmene bovinního rotaviru. Pátý reasortantní virus exprimuje připojovací protein P1A (genotyp P[8]), označovaný jako P1[8], z mateřského kmene lidského rotaviru a vnější kapsidový protein G6 z rodičovského kmene bovinního rotaviru. Tyto reasortanty byly suspendovány v roztoku stabilizátoru, který byl poté lyofilizován, aby se získal tepelně stálý koláč. Tento lyofilizovaný koláč bude rekonstituován pomocí rekonstitučního pufru. Vakcína neobsahuje žádné konzervační látky ani thimerosal. Nová formulace tepelně stabilní rotavirové vakcíny (HSRV) nabízí vyšší hodnotu titru i při extrémních teplotních podmínkách až do 45 °C po delší dobu. Tato nová tepelně stabilní formulace (HSRV) by mohla být přepravována v nechlazeném dodavatelském řetězci, což výrazně snižuje náklady a komplikace spojené s přepravou vakcíny do vzdálených koutů rozvojového světa. Převážná část viru přeskupených virů byla získána přímo od společnosti Merck and Co., USA, v současné době licencovaná v USA a mnoha zemích jako tekutá formulace RotaTeq®, která nabízí snazší regulační cestu pro novou licenci na tepelně stabilní vakcínu proti rotavirům a předkvalifikaci WHO. Tepelně stabilní rotavirová vakcína (HSRV) má potenciál udržet vysoké teploty, se kterými se často setkáváme v oblastech, kde existuje většina rotavirové zátěže, a má potenciál částečně nebo úplně eliminovat závislost chladového řetězce.

Cílem této studie je posoudit bezpečnost a reaktogenitu jedné dávky Hilleman Labs.“ orální živá atenuovaná HSRV vakcína u zdravých dospělých ve věku 18 let až 45 let s následným hodnocením bezpečnosti a imunogenicity u kojenecké populace ve věku 6-8 týdnů. V současné studii dostanou dospělí jedinci buď jednu dávku orální živé atenuované HSRV vakcíny nebo placebo v den 0. U všech jedinců bude následovat bezpečnostní sledování po dobu 14 dnů po vakcinaci. Výzkumníci mají v úmyslu stanovit bezpečnost HSRV u zdravých dospělých před testováním na kojenecké populaci. Přijatelná bezpečnostní data z kohorty dospělých umožní zařazení subjektů do kojenecké kohorty po schválení studiem DSMB.