A hőstabil rotavírus vakcina (HSRV) biztonsága, reaktogenitása és immunogenitása felnőtteknél és csecsemőknél (HSRV)

A rotavírusok világszerte a súlyos, kiszáradást okozó hasmenés és az ezzel összefüggő halálozás vezető okai az 5 évnél fiatalabb gyermekeknél, és a jelentések szerint 5 éves korig szinte minden gyermeket megfertőznek. A rotavírussal összefüggő halálesetek körülbelül 90%-a Afrika és Ázsia alacsony jövedelmű országaiban fordul elő, és a rossz egészségügyi ellátáshoz köthető. Ázsia és Afrika legtöbb alacsony jövedelmű országában a rotavírus epidemiológiáját egy vagy több viszonylag intenzív rotavírus-keringési periódus jellemzi az egész éves átvitel hátterében, míg a magas jövedelmű, mérsékelt éghajlatú országokban jellemzően határozott téli szezonalitás figyelhető meg. 2008-ban a WHO körülbelül 453 000 (420 000-494 000) rotavírus-gasztroenteritisz (RVGE) okozta gyermekhalálozást becsült világszerte. Ezek a halálesetek tették ki az összes gyermekhalálozás körülbelül 5%-át, az ok-specifikus halálozási rátával 100 000 5 évnél fiatalabb lakosságra vetítve 86 haláleset. Tekintettel a magas globális RVGE-teherre, az Egészségügyi Világszervezet (WHO) 2009. június 5-én javasolta a rotavírus elleni védőoltás beépítését az összes nemzeti immunizálási programba.

Más ázsiai országokhoz hasonlóan Bangladesben is a rotavírus-fertőzés a megbetegedések és a kórházi kezelések jelentős oka, évente körülbelül 2,4 millió esetet jelentenek, és a hasmenéssel összefüggő kórházi kezelések közel kétharmadát 5 éven aluli gyermekek esetében. Bár előrelépés történt a hasmenéssel összefüggő halálesetek számának csökkentésében a gyermekek körében, Bangladesben még mindig ez az egyik vezető betegség az 5 év alatti gyermekek körében. A rotavírussal járó kórházi kezelések körülbelül fele 6-11 hónapos csecsemők körében történt, a rotavírus elleni oltásoknak jelentős közegészségügyi hatásai lehetnek, ha bekerülnek Banglades nemzeti immunizálási programjába.

A rotavírus vakcina kifejlesztésének alapja azon a megfigyelésen alapult, hogy a vad típusú rotavírus fertőzés a gyermekeket immunizálta a későbbi betegségek ellen. A vad típusú fertőzésekkel szembeni immunitás nem akadályozza meg az összes későbbi fertőzést; azonban szinte teljes védelmet nyújt a súlyos betegségekkel szemben, és jelentős védelmet nyújt az enyhe betegségekkel szemben. Az öt legelterjedtebb rotavírus genotípus/szerotípus kombináció a G1P1A[8], G2P1B[4], G3P1A[8], G4P1A[8] és G9P1A[8].

Jelenleg a RotaTeq® és a Rotarix® a WHO által előzetesen minősített két vakcina, amelyek 2-8 °C közötti tárolási hőmérsékleten az ajánlott ideig stabilak. A vizsgálatok azt mutatják, hogy ha ezeket a jelenleg rendelkezésre álló vakcinákat, például a RotaTeq®-et véletlenül 8 °C feletti hőmérsékletnek teszik ki, vagy 8 °C feletti hőmérsékleten tárolják, a hatás 9 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten a maximális expozíció 48 órán át, vagy egy csupasz 12 órán keresztül megmarad. óra 26 °C és 30 °C között. Ha azonban a RotaTeq® vakcina 30 °C feletti hőmérsékletnek van kitéve, az oltóanyagot ki kell dobni a hatékonyság elvesztése miatt. Korlátozott számú adat áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy ha a vakcinát véletlenül 0 °C alatti hőmérsékletnek teszik ki, a vakcina hatékonysága megmarad. Egy másik, jelenleg elérhető fagyasztva szárított vakcina, pl. A Rotarix® vakcina 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten 36 hónapig eltartható.

Emiatt ezek a vakcinák nem rendelkeznek elegendő hőstabilitási profillal, amely alkalmas a hűtőláncon kívüli tárolásra bármilyen jelentős ideig, és hűtve kell tárolni és szállítani. Nagyon nehéz fenntartani a vakcina hatékonyságának megőrzéséhez szükséges hidegláncot, különösen a fejlődő és alacsony jövedelmű országokban, ami nagy mennyiségű oltóanyagot veszít kárba, és a legrosszabb esetben nem nyújt védelmet a rotavírus fertőzés ellen a potenciális recipienseknek. Sok más létező vakcina bizonyos fokú hőstabilitást mutat, azonban a meglévő engedélyezett vakcinák rövidebb hőstabilitási periódussal rendelkeznek (pl. VVM 7 vagy VVM 14), amely nem kezeli a fejlődő országok problémáit, különösen a szélsőséges, akár 40 °C-ot is elérő éghajlati viszonyok között.

A Heat Stable Rotavirus Vaccine egy liofilizált hőstabil rotavírus vakcina, amely öt élő reasszortáns rotavírust tartalmaz a RotaTeq®-ben. A reasszortánsok szülői törzseit humán és szarvasmarha gazdaszervezetekből izoláltuk. Négy reasszortáns rotavírus expresszálja az egyik külső kapszid fehérjét (G1, G2, G3 vagy G4) a humán rotavírus szülőtörzséből és a kötődő fehérjét (P7) a szarvasmarha-rotavírus szülőtörzséből. Az ötödik reasszortáns vírus a P1A-t (P[8] genotípus), amelyet P1[8]-ként említenek, a humán rotavírus szülőtörzséből és a G6 külső kapszidfehérjét a szarvasmarha-rotavírus szülőtörzséből. Ezeket a reasszortánsokat stabilizáló oldatban szuszpendáltuk, majd liofilizáltuk, hogy hőstabil pogácsát kapjunk. Ezt a liofilizált pogácsát rekonstituáló pufferrel feloldjuk. A vakcina nem tartalmaz tartósítószert vagy timerosált. Az új hőstabil rotavírus vakcina (HSRV) összetétele magasabb titerértéket kínál extrém hőmérsékleti körülmények között is, akár 45 °C-ig hosszabb ideig. Ez az új hőstabil készítmény (HSRV) nem hűtött ellátási láncban szállítható, jelentősen csökkentve a védőoltásnak a fejlődő világ távoli sarkaiba történő szállításával kapcsolatos költségeket és komplikációkat. A reasszortáns vírusok nagy részét közvetlenül a Merck and Co.-tól (USA) szerezték be, jelenleg az USA-ban és számos országban folyékony készítményként, RotaTeq®-ként engedélyezték, ami egyszerűbb szabályozási utat kínál az új hőstabil rotavírus vakcina engedélyezéséhez és a WHO előminősítéséhez. A hőstabil rotavírus-vakcina (HSRV) képes fenntartani a magas hőmérsékletet, amely gyakran előfordul azokban a régiókban, ahol a legtöbb rotavírus-terhelés létezik, és részben vagy teljesen kiküszöbölheti a hideglánc-függőséget.

A jelenlegi tanulmány célja a Hilleman Labs egyetlen adagjának biztonságosságának és reaktogenitásának felmérése. orális élő attenuált HSRV vakcina egészséges felnőtteknél 18 év és 45 év között, majd biztonsági és immunogenitási értékelés 6-8 hetes csecsemőknél. A jelenlegi vizsgálatban a felnőtt alanyok vagy egyetlen adag orális élő, legyengített HSRV vakcinát vagy placebót kapnak a 0. napon. Az oltás után 14 napig minden alany esetében biztonsági ellenőrzést végeznek. A kutatók a HSRV biztonságosságát egészséges felnőtteknél kívánják megállapítani a csecsemőpopuláción végzett vizsgálat előtt. A felnőtt kohorsztól származó elfogadható biztonsági adatok lehetővé teszik az alanyok felvételét a csecsemőcsoportba, miután a DSMB vizsgálat jóváhagyta.