Bezpieczeństwo, reaktogenność i immunogenność termostabilnej szczepionki przeciw rotawirusom (HSRV) u dorosłych i niemowląt (HSRV)

Rotawirusy są główną przyczyną ciężkiej biegunki powodującej odwodnienie i związanych z nią zgonów u dzieci w wieku poniżej 5 lat na całym świecie i zgłasza się, że zarażają prawie każde dziecko w wieku do 5 lat. Około 90% wszystkich zgonów związanych z rotawirusem ma miejsce w krajach o niskich dochodach w Afryce i Azji i jest związanych ze słabą opieką zdrowotną. W większości krajów o niskich dochodach w Azji i Afryce epidemiologia rotawirusów charakteryzuje się jednym lub kilkoma okresami stosunkowo intensywnego krążenia rotawirusa na tle całorocznej transmisji, podczas gdy w krajach o wysokich dochodach o klimacie umiarkowanym zazwyczaj obserwuje się wyraźną sezonowość zimową. W 2008 roku WHO oszacowała około 453 000 (420 000-494 000) zgonów dzieci związanych z rotawirusowym zapaleniem żołądka i jelit (RVGE) na całym świecie. Te ofiary śmiertelne stanowiły około 5% wszystkich zgonów dzieci, a wskaźnik śmiertelności z określonej przyczyny wynosił 86 zgonów na 100 000 mieszkańców w wieku poniżej 5 lat. W związku z wysokim globalnym obciążeniem RVGE, Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) w dniu 5 czerwca 2009 r. zaleciła włączenie szczepionki przeciwko rotawirusom do wszystkich krajowych programów szczepień ochronnych.

Podobnie jak w innych krajach azjatyckich, infekcja rotawirusem jest istotną przyczyną chorób i hospitalizacji w Bangladeszu, przy czym co roku zgłaszanych jest około 2,4 miliona przypadków, a prawie dwie trzecie wszystkich hospitalizacji związanych z biegunką u dzieci poniżej 5 roku życia. Chociaż poczyniono postępy w zmniejszaniu liczby zgonów związanych z biegunką wśród dzieci, nadal jest to jedna z głównych przyczyn chorób wśród dzieci poniżej 5 roku życia w Bangladeszu. Około połowa wszystkich hospitalizacji z powodu rotawirusa dotyczyła niemowląt w wieku od 6 do 11 miesięcy. Szczepionki przeciwko rotawirusom mogłyby mieć ogromny wpływ na zdrowie publiczne, gdyby zostały wprowadzone do krajowego programu szczepień w Bangladeszu.

Podstawą opracowania szczepionki rotawirusowej była obserwacja, że ​​infekcja rotawirusem typu dzikiego uodparnia dzieci na późniejszą chorobę. Odporność na infekcję typu dzikiego nie zapobiega wszystkim kolejnym infekcjom; zapewnia jednak prawie całkowitą ochronę przed ciężką chorobą i znaczną ochronę przed łagodną chorobą. Pięć najbardziej rozpowszechnionych kombinacji genotyp/serotyp rotawirusa to G1P1A[8], G2P1B[4], G3P1A[8], G4P1A[8] i G9P1A[8].

Obecnie RotaTeq® i Rotarix® to dwie wstępnie zakwalifikowane przez WHO szczepionki, które są stabilne przez zalecany czas przechowywania w temperaturze 2-8°C. Badania wskazują, że jeśli ta obecnie dostępna szczepionka, na przykład RotaTeq®, zostanie nieumyślnie wystawiona na działanie szczepionki lub przechowywana w temperaturze powyżej 8°C, jej siła działania zostanie utrzymana przez maksymalnie 48 godzin w temperaturze od 9°C do 25°C lub przez 12 godzin w temperaturze od 26°C do 30°C. Jeśli jednak szczepionka RotaTeq® zostanie wystawiona na działanie temperatur powyżej 30°C, należy ją wyrzucić z powodu utraty mocy. Istnieją ograniczone dane sugerujące, że jeśli szczepionka zostanie nieumyślnie wystawiona na działanie temperatur poniżej 0°C, moc szczepionki zostanie utrzymana. Inna, obecnie dostępna szczepionka liofilizowana tj. Szczepionka Rotarix® wykazuje stabilność przy okresie przechowywania wynoszącym 36 miesięcy w temperaturze od 2°C do 8°C.

W związku z tym te szczepionki nie mają wystarczającego profilu termostabilności odpowiedniego do przechowywania poza łańcuchem chłodniczym przez jakąkolwiek znaczącą ilość czasu i muszą być przechowywane i transportowane w warunkach chłodniczych. Utrzymanie łańcucha chłodniczego wymaganego do zachowania mocy szczepionki jest bardzo trudne, szczególnie w krajach rozwijających się i krajach o niskich dochodach, co skutkuje marnowaniem dużej ilości szczepionek, aw najgorszym przypadku brakiem ochrony przed zakażeniem rotawirusem dla potencjalnych biorców. Wiele innych istniejących szczepionek wykazuje pewien stopień termostabilności, jednak istniejące licencjonowane szczepionki mają krótszy okres termostabilności (np. VVM 7 lub VVM 14), która nie rozwiązuje problemów w krajach rozwijających się, zwłaszcza w regionie o ekstremalnych warunkach klimatycznych, sięgających nawet 40°C.

Heat Stable Rotavirus Vaccine jest liofilizowaną, termostabilną szczepionką przeciw rotawirusom zawierającą pięć żywych, reasortowanych rotawirusów w RotaTeq®. Szczepy rodzicielskie reasortantów wyizolowano z ludzkich i bydlęcych gospodarzy. Cztery reasortowane rotawirusy wykazują ekspresję jednego z białek zewnętrznego kapsydu (G1, G2, G3 lub G4) z macierzystego szczepu ludzkiego rotawirusa i białka przyłączającego (P7) z macierzystego szczepu rotawirusa bydlęcego. Piąty reasortant wirusa wykazuje ekspresję białka przyłączającego, P1A (genotyp P[8]), określanego jako P1[8], z macierzystego szczepu ludzkiego rotawirusa i białka zewnętrznego kapsydu G6 z macierzystego szczepu rotawirusa bydlęcego. Te reasortanty zawieszono w roztworze stabilizatora, który następnie liofilizowano w celu uzyskania termostabilnego placka. Ten liofilizowany placek będzie rekonstytuowany przy użyciu buforu do rekonstytucji. Szczepionka nie zawiera konserwantów ani tiomersalu. Nowa, stabilna termicznie szczepionka przeciwko rotawirusom (HSRV) zapewnia wyższą wartość miana nawet w ekstremalnych temperaturach do 45°C przez dłuższy czas. Ta nowa, stabilna termicznie formulacja (HSRV) może być transportowana w łańcuchu dostaw bez chłodzenia, znacznie zmniejszając koszty i komplikacje związane z transportem szczepionki do odległych zakątków rozwijającego się świata. Większość reasortantów wirusów została zakupiona bezpośrednio od firmy Merck and Co., USA, obecnie licencjonowanej w USA i wielu krajach jako płynny preparat RotaTeq®, oferując łatwiejszą ścieżkę regulacyjną dla nowej termostabilnej szczepionki przeciwko rotawirusom oraz wstępnej kwalifikacji WHO. Termostabilna szczepionka przeciwko rotawirusom (HSRV) może wytrzymać wysokie temperatury często spotykane w regionach, w których występuje większość obciążenia rotawirusami, i może częściowo lub całkowicie wyeliminować zależność od łańcucha chłodniczego.

Celem obecnego badania jest ocena bezpieczeństwa i reaktogenności pojedynczej dawki Hilleman Labs”. doustnej żywej atenuowanej szczepionki HSRV zdrowym dorosłym w wieku od 18 do 45 lat, a następnie ocenie bezpieczeństwa i immunogenności w populacji niemowląt w wieku 6-8 tygodni. W bieżącym badaniu osoby dorosłe otrzymają albo pojedynczą dawkę doustnej żywej atenuowanej szczepionki HSRV albo placebo w dniu 0. Przez 14 dni po szczepieniu wszyscy uczestnicy będą obserwowani pod względem bezpieczeństwa. Badacze zamierzają ustalić bezpieczeństwo HSRV u zdrowych osób dorosłych przed badaniem populacji niemowląt. Akceptowalne dane dotyczące bezpieczeństwa z kohorty dorosłych pozwolą na włączenie pacjentów do kohorty niemowląt, po zatwierdzeniu przez badanie DSMB.