Sikkerhed, reaktogenicitet og immunogenicitet af varmestabil rotavirusvaccine (HSRV) hos voksne og spædbørn (HSRV)

Rotavirus er den førende årsag til alvorlig, dehydrerende diarré og relaterede dødsfald hos børn i alderen under 5 år på verdensplan og rapporteres at inficere næsten alle børn i en alder af 5 år. Omkring 90 % af alle rotavirus-relaterede dødsfald forekommer i lavindkomstlande i Afrika og Asien og er relateret til dårlig sundhedspleje. I de fleste lavindkomstlande i Asien og Afrika er rotavirusepidemiologi karakteriseret ved en eller flere perioder med relativt intens rotaviruscirkulation på baggrund af smitte året rundt, hvorimod der i højindkomstlande med tempereret klima typisk observeres en tydelig vintersæson. I 2008 anslog WHO omkring 453.000 (420.000-494.000) rotavirus gastroenteritis (RVGE) associerede børnedødsfald på verdensplan. Disse dødsfald tegnede sig for omkring 5 % af alle børnedødsfald med en årsagsspecifik dødelighed på 86 dødsfald pr. 100.000 indbyggere under 5 år. I lyset af den høje globale RVGE-byrde anbefalede Verdenssundhedsorganisationen (WHO) den 5. juni 2009 at inkludere rotavirusvaccine i alle de nationale immuniseringsprogrammer.

Som i andre asiatiske lande er rotavirusinfektion en væsentlig årsag til sygdom og hospitalsindlæggelser i Bangladesh med cirka 2,4 millioner tilfælde, der rapporteres hvert år og næsten to tredjedele af alle diarré-relaterede indlæggelser hos børn under 5 år. Mens der er gjort fremskridt med at reducere diarré-relaterede dødsfald blandt børn, er det stadig en af ​​de førende årsager til sygdom blandt børn under 5 år i Bangladesh. Omkring halvdelen af ​​alle rotavirus-hospitalsindlæggelser var blandt spædbørn i alderen 6-11 måneder, Rotavirus-vacciner kunne have en stærk indvirkning på folkesundheden, hvis de blev introduceret i Bangladeshs nationale immuniseringsprogram.

Grundlaget for at udvikle en rotavirusvaccine hvilede på den observation, at vildtype rotavirusinfektion immuniserede børn mod efterfølgende sygdom. Immuniteten mod vildtypeinfektion forhindrer ikke alle efterfølgende infektioner; det giver dog næsten fuldstændig beskyttelse mod alvorlig sygdom og væsentlig beskyttelse mod mild sygdom. De fem mest udbredte rotavirus genotype/serotype kombinationer er G1P1A[8], G2P1B[4], G3P1A[8], G4P1A[8] og G9P1A[8].

I øjeblikket er RotaTeq® og Rotarix® de to WHO prækvalificerede vacciner, som er stabile i anbefalet varighed ved opbevaringstemperatur mellem 2-8 °C. Undersøgelser viser, at hvis disse aktuelt tilgængelige vacciner, for eksempel RotaTeq®, utilsigtet eksponeres eller opbevares ved temperaturer over 8 °C, opretholdes styrken i den maksimale eksponering på 48 timer ved 9 °C til 25 °C eller i blotte 12 °C. timer ved 26 °C til 30 °C. Men hvis RotaTeq®-vaccinen udsættes for temperaturer over 30 °C, skal vaccinen kasseres på grund af tabt styrke. Der er begrænsede data, der tyder på, at hvis vaccinen utilsigtet udsættes for temperaturer under 0 °C, opretholdes vaccinens styrke. En anden, i øjeblikket tilgængelig frysetørret vaccine, dvs. Rotarix®-vaccinen udviser stabilitet med en holdbarhed på 36 måneder ved 2 °C til 8 °C.

Derfor har disse vacciner ikke tilstrækkelig termostabilitetsprofil, der er egnet til opbevaring uden for kølekæden i nogen meningsfuld tid og skal opbevares og transporteres under køling. Det er meget vanskeligt at opretholde den kølekæde, der kræves for at bevare vaccinens styrke, især i udviklingslande og lavindkomstlande, hvilket resulterer i, at store mængder vaccine går til spilde og i værste fald ikke giver beskyttelse mod rotavirusinfektion til potentielle modtagere. Mange andre eksisterende vacciner udviser en vis grad af termostabilitet, men de eksisterende licenserede vacciner har en kortere periode med termostabilitet (f.eks. VVM 7 eller VVM 14), som ikke løser problemerne i udviklingslande, især i regioner med ekstreme klimatiske forhold, der når op til 40 °C.

Varmestabil rotavirusvaccine er en frysetørret varmestabil rotavirusvaccine bestående af fem levende reassortante rotavira i RotaTeq®. Forældrestammerne af reassortanterne blev isoleret fra humane og bovine værter. Fire reassortante rotavirusser udtrykker et af de ydre capsidproteiner (G1, G2, G3 eller G4) fra den humane rotavirus-moderstamme og bindingsproteinet (P7) fra den bovine rotavirus-moderstamme. Det femte reassortante virus udtrykker tilknytningsproteinet, P1A (genotype P[8]), omtalt som P1[8], fra den humane rotavirus-moderstamme og det ydre capsidprotein G6 fra den bovine rotavirus-moderstamme. Disse reassortanter blev suspenderet i stabilisatoropløsning, som derefter blev lyofiliseret for at opnå termostabil kage. Denne frysetørrede kage vil blive rekonstitueret ved hjælp af en rekonstitueringsbuffer. Der er ingen konserveringsmidler eller thimerosal til stede i vaccinen. Den nye varmestabile rotavirusvaccine (HSRV) formulering tilbyder højere titerværdi selv ved ekstreme temperaturforhold op til 45 °C i længere perioder. Denne nye varmestabile formulering (HSRV) kunne transporteres i ikke-kølet forsyningskæde, hvilket væsentligt reducerer omkostningerne og komplikationerne forbundet med transport af vaccine til fjerntliggende hjørner af udviklingslandene. Størstedelen af ​​reassortantvirus er indkøbt direkte fra Merck og Co., USA, som i øjeblikket er licenseret i USA og mange lande som flydende formulering RotaTeq®, hvilket tilbyder en lettere reguleringsvej for ny varmestabil rotavirusvaccinelicens og WHO-prækvalifikation. Varmestabil rotavirusvaccine (HSRV) har et potentiale til at opretholde høje temperaturer, der ofte forekommer i regioner, hvor størstedelen af ​​rotavirusbyrden eksisterer, og har potentiale til delvist eller fuldstændigt at eliminere kølekædeafhængighed.

Formålet med den aktuelle undersøgelse er at vurdere sikkerheden og reaktogeniciteten af ​​en enkelt dosis Hilleman Labs.' oral levende svækket HSRV-vaccine hos raske voksne i alderen 18 år til 45 år efterfulgt af sikkerheds- og immunogenicitetsevaluering i spædbørnspopulationer i alderen 6-8 uger. I den nuværende undersøgelse vil voksne forsøgspersoner enten modtage en enkelt dosis oral, levende svækket HSRV-vaccine eller placebo på dag 0. Der vil være en sikkerhedsopfølgning for alle forsøgspersoner i en periode på 14 dage efter vaccination. Efterforskerne har til hensigt at fastslå sikkerheden af ​​HSRV hos raske voksne før test i spædbørn. Acceptable sikkerhedsdata fra voksenkohorten vil tillade indskrivning af forsøgspersoner i spædbørnskohorten efter godkendelse fra studie DSMB.