Säkerhet, reaktogenicitet och immunogenicitet hos värmestabilt rotavirusvaccin (HSRV) hos vuxna och spädbarn (HSRV)

Rotavirus är den vanligaste orsaken till svår, uttorkande diarré och relaterade dödsfall hos barn under 5 år världen över och rapporteras infektera nästan alla barn vid 5 års ålder. Cirka 90 % av alla dödsfall i samband med rotavirus inträffar i låginkomstländer i Afrika och Asien och är relaterade till dålig sjukvård. I de flesta låginkomstländer i Asien och Afrika kännetecknas rotavirusepidemiologi av en eller flera perioder av relativt intensiv rotaviruscirkulation mot bakgrund av överföring året runt, medan det i höginkomstländer med tempererat klimat vanligtvis observeras en distinkt vintersäsong. Under 2008 uppskattade WHO cirka 453 000 (420 000-494 000) dödsfall i samband med rotavirus gastroenterit (RVGE) över hela världen. Dessa dödsfall stod för cirka 5 % av alla barndödsfall med en orsaksspecifik dödlighet på 86 dödsfall per 100 000 invånare under 5 år. Med tanke på den höga globala RVGE-bördan rekommenderade Världshälsoorganisationen (WHO) den 5 juni 2009 att rotavirusvaccin skulle ingå i alla nationella immuniseringsprogram.

Liksom i andra asiatiska länder är rotavirusinfektion en betydande orsak till sjukdom och sjukhusvistelser i Bangladesh med cirka 2,4 miljoner fall som rapporteras varje år och nästan två tredjedelar av alla diarrérelaterade sjukhusinläggningar hos barn under 5 år. Även om framsteg har gjorts för att minska diarrérelaterade dödsfall bland barn, är det fortfarande en av de främsta orsakerna till sjukdom bland barn under 5 år i Bangladesh. Ungefär hälften av alla sjukhusinläggningar med rotavirus var bland spädbarn i åldern 6-11 månader. Rotavirusvacciner kan ha en kraftfull folkhälsoeffekt om de introduceras i Bangladeshs nationella immuniseringsprogram.

Grunden för att utveckla ett rotavirusvaccin vilade på observationen att vildtypsrotavirusinfektion immuniserade barn mot efterföljande sjukdom. Immuniteten från vildtypsinfektion förhindrar inte alla efterföljande infektioner; emellertid ger det nästan fullständigt skydd mot svår sjukdom och väsentligt skydd mot mild sjukdom. De fem vanligaste kombinationerna av rotavirus genotyp/serotyp är G1P1A[8], G2P1B[4], G3P1A[8], G4P1A[8] och G9P1A[8].

För närvarande är RotaTeq® och Rotarix® de två WHO prekvalificerade vacciner som är stabila under rekommenderad tid vid lagringstemperatur mellan 2-8 °C. Studier indikerar att om dessa för närvarande tillgängliga vacciner, till exempel RotaTeq®, oavsiktligt exponeras eller förvaras vid temperaturer över 8 °C, bibehålls styrkan för maximal exponering på 48 timmar vid 9 °C till 25 °C eller för en bar 12 timmar vid 26 °C till 30 °C. Men om RotaTeq®-vaccinet utsätts för temperaturer över 30 °C, måste vaccinet kasseras på grund av förlorad styrka. Det finns begränsade data som tyder på att om vaccinet oavsiktligt exponeras för temperaturer under 0 °C, bibehålls vaccinets styrka. Ett annat, för närvarande tillgängligt frystorkat vaccin, dvs. Rotarix®-vaccinet uppvisar stabilitet med en hållbarhet på 36 månader vid 2 °C till 8 °C.

Följaktligen har dessa vacciner inte tillräcklig termostabilitetsprofil som är lämplig för lagring utanför kylkedjan under någon meningsfull tid och behöver förvaras och transporteras under kylning. Det är mycket svårt att upprätthålla den kylkedja som krävs för att bevara vaccinets styrka, särskilt i utvecklingsländer och låginkomstländer, vilket resulterar i att stora mängder vaccin går till spillo och i värsta fall inte ger skydd mot rotavirusinfektion till potentiella mottagare. Många andra befintliga vacciner uppvisar viss grad av termostabilitet, men de befintliga licensierade vaccinerna har en kortare period av termostabilitet (t.ex. VVM 7 eller VVM 14) som misslyckas med att ta itu med problemen i utvecklingsländer, särskilt i regioner med extrema klimatförhållanden, som når upp till 40 °C.

Värmestabilt rotavirusvaccin är ett lyofiliserat värmestabilt rotavirusvaccin som består av fem levande reassortanta rotavirus i RotaTeq®. Moderstammarna av reassortanterna isolerades från mänskliga och bovina värdar. Fyra reassortanta rotavirus uttrycker ett av de yttre kapsidproteinerna (G1, G2, G3 eller G4) från den humana rotavirus-moderstammen och vidhäftningsproteinet (P7) från den bovina rotavirus-moderstammen. Det femte reassortantviruset uttrycker bindningsproteinet, P1A (genotyp P[8]), hänvisat till som P1[8], från den humana rotavirus-moderstammen och det yttre kapsidproteinet G6 från den bovina rotavirus-moderstammen. Dessa reassortanter suspenderades i stabilisatorlösning som sedan lyofiliserades för att erhålla värmestabil kaka. Denna lyofiliserade kaka kommer att rekonstitueras med hjälp av en rekonstitutionsbuffert. Det finns inga konserveringsmedel eller timerosal i vaccinet. Den nya formuleringen för värmestabilt rotavirusvaccin (HSRV) erbjuder högre titervärde även vid extrema temperaturförhållanden upp till 45 °C under långa tidsperioder. Denna nya värmestabila formulering (HSRV) skulle kunna transporteras i icke-kyld leveranskedja, vilket avsevärt minskar kostnaderna och komplikationerna i samband med transport av vaccin till avlägsna hörn av utvecklingsvärlden. Huvuddelen av reassortantvirus har anskaffats direkt från Merck and Co., USA, för närvarande licensierade i USA och många länder som flytande formulering RotaTeq®, vilket erbjuder en enklare regulatorisk väg för nya värmestabila rotavirusvaccinlicenser och WHO-prekvalificering. Värmestabilt rotavirusvaccin (HSRV) har potential att upprätthålla höga temperaturer som ofta förekommer i regioner där majoriteten av rotavirusbelastningen finns och har potential att delvis eller helt eliminera kallkedjeberoendet.

Syftet med den aktuella studien är att bedöma säkerheten och reaktogeniciteten hos en enstaka dos av Hilleman Labs. oralt levande försvagat HSRV-vaccin hos friska vuxna i åldern 18 år till 45 år följt av säkerhets- och immunogenicitetsutvärdering i spädbarnspopulationen 6-8 veckors ålder. I den aktuella studien kommer vuxna försökspersoner antingen att få en enstaka dos av oralt levande försvagat HSRV-vaccin eller placebo vid dag 0. Det kommer att göras en säkerhetsuppföljning för alla försökspersoner under en period av 14 dagar efter vaccination. Utredarna avser att fastställa säkerheten för HSRV hos friska vuxna före testning i spädbarnspopulationen. Godtagbara säkerhetsdata från vuxenkohorten kommer att möjliggöra registrering av försökspersoner i spädbarnskohorten, efter godkännande från studie DSMB.