此页面是自动翻译的，不保证翻译的准确性。请参阅 英文版 对于源文本。

双重 mTORC1/mTORC2 抑制剂和 Anastrozole 治疗激素受体阳性子宫内膜癌 (VICTORIA) (VICTORIA)

2024年2月12日 更新者：Centre Leon Berard

一项多中心、随机、非比较、开放标签的 I/II 期评估 AZD2014（雷帕霉素复合物 1/2 (mTORC1/mTORC2) 抑制剂的双重哺乳动物靶标）联合阿那曲唑与阿那曲唑单独治疗转移性激素受体阳性的对比子宫内膜腺癌

研究人员假设，AZD2014 对 mTORC1/mTORC2 的双重抑制作用与阿那曲唑对芳香酶的抑制作用相结合，将协同发挥作用，可能成为子宫内膜癌的一种有趣的治疗选择，且毒性可控。

研究人员建议进行一项多中心、两步、随机、I/II 期试验，以评估将阿那曲唑与 AZD2014 联合治疗在晚期子宫内膜癌患者中的安全性和有效性。

该研究分为 2 个步骤：

  • 安全磨合阶段旨在评估拟议组合 AZD2014 + 阿那曲唑（A 组）与单独使用阿那曲唑（A 组 B）的安全性。 没有计划增加剂量（剂量基于为 AZD2014 定义的最大耐受剂量 (MTD) 和阿那曲唑的产品特性总结 (SPC)）。 但是，如果出现毒性，将应用 AZD2014 的剂量递减。
  • 两阶段随机 II 期部分旨在评估 AZD2014 + 阿那曲唑（A 组）联合治疗与阿那曲唑（B 组）的临床益处。

研究概览

地位

主动，不招人

条件

干预/治疗

详细说明

治疗计划：

随机化后患者将接受 A 组：AZD2014 加阿那曲唑或 B 组：单独使用阿那曲唑 AZD2014 将采用间歇性给药方案，即 125 mg bis in die (BID) 间歇性给药 2 天，然后每周休息 5 天，总共每周500 毫克/周的剂量（250 毫克 D1 和 D2，停药 5 天）阿那曲唑将按照 SPC 中定义的标准剂量给药，即 1 毫克/天，口服，连续给药。

两种治疗都将进行，直到出现疾病进展（PD）、不可接受的毒性或愿意停止。

统计数据 ：

共有 72 名患者将被随机分配到研究中。

前 9 名随机患者的安全磨合阶段 - 由于不会进行剂量递增，因此将在前 6 名患者接受治疗和 8 周随访后由实验协会 AZD2014 + 阿那曲唑（实验组）评估安全性). 通过与基于二项式概率的经典 3+3 设计的相似性，如果该事件发生在至少 32% 的目标人群中，则有 90% 的概率观察到一名或多名患者发生毒性事件。 假设随机化比例为 2:1，则共有 9 名患者（A 组 - 实验组：6 名患者，B 组 - 对照组：3 名患者）将被纳入此安全磨合阶段，并将纳入 II 期评估部分。

阶段 II 样本量计算基于 Simon 最优两阶段设计，最小成功率（8 周非进展）被认为是感兴趣的 p1=60%，无兴趣率 p0=40%。 假设 I 类错误 alpha 为 0.05 和 80% 功效，实验组需要 46 名可评估患者来拒绝原假设 H0：p≤p0 与替代假设 H1：p ≥ p1 在单方面情况下（16 名患者处于阶段I 和 30 名处于 II 期的其他患者）。

采用 2:1 随机化并基于 5% 的患者可能无法评估的假设，共有 72 名患者将被纳入研究：A 组 48 名患者 - 实验组和 B 组 24 名患者 - 对照).

数据录入、数据管理和研究监测 在整个研究过程中，所有有关患者的数据都将记录在电子病例报告表 (eCRF) 中。 严重不良事件 (SAE) 报告也将通过电子邮件和/或传真以纸质形式报告。

申办方将执行研究监测，并帮助研究人员按照临床试验方案、良好临床规范 (GCP) 和当地法律要求进行研究。

研究类型

介入性

注册 (估计的)

72

阶段

  • 阶段2
  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 法国
      • Angers、法国
        • ICO - Paul Papin
      • Avignon、法国、84918
        • Institut Sainte Catherine
      • Besançon、法国、25030
        • Hôpital Jean Minjoz
      • Bordeaux、法国、33076
        • Institut Bergonie
      • Caen、法国
        • Centre François Baclesse
      • Grenoble、法国、38028
        • GHM Institut Daniel Hollard
      • Lille、法国
        • Centre Oscar Lambret
      • Lyon、法国
        • Centre Léon Bérard
      • Montpellier、法国、34298
        • Institut régional du Cancer Montpellier (ICM)
      • Pierre-benite、法国
        • Hcl - Chls
      • Saint-Herblain、法国
        • ICO - Rene Gauducheau
      • Villejuif、法国、94805
        • Institut Gustave Roussy

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  • 同意时的绝经后女性患者
  • 组织学确诊的晚期或复发性子宫内膜癌，不适合治愈性治疗。 癌肉瘤不符合条件。
  • 记录在案的雌激素受体和/或孕激素受体阳性子宫内膜癌。 激素受体阳性是根据每个参与站点的常规实践定义的。
  • 治疗前肿瘤样本的可用性（存档的福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 块或新鲜活检，如果可行）和至少存在一个可活检的肿瘤病变用于治疗活检
  • 在转移环境中，在不超过一种先前的一线化疗方案和/或超过 2 线内分泌治疗后记录的疾病进展
  • 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 0 或 1，最低预期寿命为 8 周
  • 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST 1.1) 至少有一个可测量的病灶

  • 足够的骨髓、肾和肝功能，如下所示：

    • 中性粒细胞绝对计数 > 1.5 x 109/L，血小板 > 100 x 109/L，血红蛋白 (Hb) >9 g/dL
    • 血清胆红素 ≤ 1.5 正常上限 (ULN)，谷丙转氨酶和天冬氨酸转氨酶 ≤ 2.5 ULN（肝转移患者≤ 5 ULN）
    • 肌酐清除率 > 50 mL/min（使用 Cockcroft 公式，或 65 岁以上患者的 MDRD 公式附录 3 - 肌酐清除率）
  • 空腹血清胆固醇 ≤ 300 mg/dL (7.75 mmol/L) 和空腹甘油三酯 ≤ 2.5 ULN（允许使用降脂药物），
  • 空腹血糖≤7 mmol/L (126 mg/dL)
  • 从先前显着的治疗相关毒性中恢复，即没有持续的治疗相关毒性 > 1 级，根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) v4.3，2 级脱发、2 级贫血但 Hb >9 g/dL 除外。

  • 以下治疗的研究药物开始前的最短清除期：

    • 任何抗癌治疗批准或研究药物产品：> 21 天
    • 任何化学疗法、放射疗法、雄激素：> 21 天（不包括病灶部位的姑息性放射疗法）。
    • 任何单克隆抗体治疗：> 4 周
    • 大手术：> 4 周
    • 小手术（不包括肿瘤活检）>14 天。
    • 任何造血生长因子（例如，非格司亭 [粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)]、沙格司亭 [粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF)]）：> 14 天
    • 接种减毒活疫苗：> 4 周。
  • 药物转运蛋白 OATP1B1、OATP1B3、MATE1 和 MATE2K 的敏感或窄治疗范围底物：参见附录 5 中的适当清除期（至少 5 x 报告的消除半衰期）——受限的 CYP 和转运蛋白相关联合用药
  • CYP3A4/5、Pgp (MDR1) 和 BCRP 的强效或中度抑制剂或诱导剂 - 受限的 CYP 和转运蛋白相关联合用药
  • 患者愿意采取防晒措施。 应告知患者在服用 AZD2014 期间需要采取防晒措施，并应告知患者在接受最后一剂 AZD2014 后 3 个月内采取此类措施。
  • 患者能够并愿意提供知情同意，能够理解并愿意进行后续访问。
  • 受医疗保险保障

排除标准：

  • 接受过非甾体芳香化酶抑制剂预处理的患者
  • 活动性不受控制或有症状的中枢神经系统转移或脊髓压迫
  • 临床相关的钾或钠异常水平。

  • 在治疗期间使用任何禁止的伴随治疗：

    • 方案中未提及的任何抗癌治疗（批准或研究）
    • 用皮质类固醇或其他免疫抑制剂进行长期治疗。 允许使用稳定的低剂量皮质类固醇（除非有禁忌症），前提是它们是在最后一次疾病进展之前开始的，或者是在研究治疗之前至少 4 周开始的。 允许局部或吸入皮质类固醇。
    • CYP3A4/5、Pgp (MDR1) 和 BCRP 的强效或中度抑制剂或诱导剂（参见附录 5 - 受限的 CYP 和转运蛋白相关联合用药）
    • 药物转运蛋白 OATP1B1、OATP1B3、MATE1 和 MATE2K 的敏感或窄治疗范围底物超出清洗期和附录 5 中提出的限制 - 受限的 CYP 和转运蛋白相关联合用药）
  • 已知对阿那曲唑或任何赋形剂（乳糖一水合物、聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、聚乙二醇 300、二氧化钛）过敏的患者
  • 对 AZD2014 的活性或非活性赋形剂或与 AZD2014 具有相似化学结构或类别的药物过敏史
  • 除基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、原位宫颈癌外的其他恶性肿瘤病史，除非它们已至少五年无病

  • 患有任何严重和/或不受控制的医疗状况的患者，例如：

    • 特定心血管事件的近期病史，或可能影响心脏参数的实验室参数，包括：不稳定型心绞痛、有症状的充血性心力衰竭、研究药物开始前 ≤ 6 个月的心肌梗塞、严重的不受控制的心律失常或任何其他具有临床意义的心脏病;纽约心脏协会 III 级或 IV 级症状性充血性心力衰竭

  • 出血性或血栓性中风，包括短暂性脑缺血发作 (TIA) 或任何其他 CNS 出血。

    • 平均静息校正 QT 间期 (QTc)，使用 Fridericia 公式计算，> 470 毫秒，从 3 次心电图 (ECG)、长或短 QT 综合征家族史或个人史、Brugada 综合征或已知的 QTc 延长史或尖端扭转型室性心动过速 12患者进入研究的月份
    • 基线心功能异常：左心室射血分数 (LVEF) <50%
    • 间质性肺病和失代偿性呼吸系统疾病的任何证据。
    • 活动性（急性或慢性）或不受控制的严重感染、肝病如肝硬化、失代偿性肝病以及活动性或慢性肝炎（即 可量化的乙型肝炎病毒 (HBV-DNA) 和/或阳性 HbsAg，可量化的丙型肝炎病毒 (HCV-RNA)），
    • 活跃、流血的素质
    • 当前难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病、无法吞咽配制的产品或之前进行过显着的肠切除术，这些都会妨碍 AZD2014 的充分吸收。
    • 半乳糖不耐受、Lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕见遗传问题
    • 1 型和不受控制的 2 型糖尿病
    • 预先存在的肾脏疾病，包括肾小球肾炎、肾炎综合征、范可尼综合征或肾小管酸中毒。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：A 组：AZD2014 加阿那曲唑
药品：AZD2014

纳入后，患者将被随机分配 (2:1) 接受 A 组：AZD2014 + 阿那曲唑 B 组：单独使用阿那曲唑

作用方式 靶向 mTORC1 和 mTORC2 复合物的选择性和特异性 mTOR 激酶抑制剂。

口服给药途径

剂量方案 125 毫克 BID，间歇性给药（治疗 2 天后停药 5 天（500 毫克/周））

治疗持续时间 直到患者出现不可接受的毒性、疾病进展和/或根据患者或研究者的要求停止治疗。

药品：阿那曲唑

治疗类芳香化酶抑制剂

作用方式 强效和高度选择性的非甾体芳香酶抑制剂。

口服给药途径

给药方案

每天一次 1 毫克片剂

治疗持续时间 患者可以继续用阿那曲唑治疗，直到患者出现不可接受的毒性、疾病进展和/或根据患者或研究者的要求停止治疗。

其他名称：
  • 瑞宁得
有源比较器：B组：单独使用阿那曲唑
药品：阿那曲唑

治疗类芳香化酶抑制剂

作用方式 强效和高度选择性的非甾体芳香酶抑制剂。

口服给药途径

给药方案

每天一次 1 毫克片剂

治疗持续时间 患者可以继续用阿那曲唑治疗，直到患者出现不可接受的毒性、疾病进展和/或根据患者或研究者的要求停止治疗。

其他名称：
  • 瑞宁得

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
使用美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) V4 评估的前 8 周随访期间出现严重毒性的患者人数
大体时间：在随访的前 8 周内

严重毒性定义为

  • 任何 ≥ 4 级治疗相关毒性
  • 任何≥ 3 级的治疗相关毒性持续超过 7 天
在随访的前 8 周内
使用 RECIST v1.1 评估肿瘤对治疗的反应的 8 周无进展率
大体时间：治疗开始后 8 周
治疗开始后 8 周

次要结果测量

结果测量
大体时间
使用 CTCAE V4 分级的 AE 患者数量
大体时间：对于每个参与者，在最后一次治疗后最多 30 天（最多 3 年）
对于每个参与者，在最后一次治疗后最多 30 天（最多 3 年）
无进展生存期 (PFS) 定义为从治疗开始到疾病进展或死亡（以先发生者为准）的持续时间
大体时间：长达 3 年
长达 3 年
总生存期 (OS) 定义为从治疗开始到死亡时间的持续时间。
大体时间：3年
3年
最佳缓解率定义为（根据 RECIST V1.1，完全缓解 (CR)、部分缓解 (PR)、疾病稳定 (SD) 或疾病进展 (PD) 的患者百分比）
大体时间：长达 3 年
长达 3 年
根据 RECIST v1.1 的客观反应持续时间
大体时间：长达 3 年
长达 3 年
AZD2014 的曲线下面积 (AUC)
大体时间：第 1 周第 1 天：给药前、2 小时和 6-8 小时后以及第 2 周第 1 天：给药前、2 小时和 6-8 小时后。
第 1 周第 1 天：给药前、2 小时和 6-8 小时后以及第 2 周第 1 天：给药前、2 小时和 6-8 小时后。
AZD2014表观间隙
大体时间：第 1 周第 1 天：给药前、2 小时和 6-8 小时后以及第 2 周第 1 天：给药前、2 小时和 6-8 小时后
第 1 周第 1 天：给药前、2 小时和 6-8 小时后以及第 2 周第 1 天：给药前、2 小时和 6-8 小时后
47S 前体核糖体核糖核酸 (rRNA) 的积累，反映了通过荧光原位杂交 (FISH) 分析的 RNA 聚合酶 I 活性
大体时间：基线和治疗后 8 周
基线和治疗后 8 周
通过实时定量 PCR (RTqPCR) 分析 rRNA 甲基化复合物组分的表达
大体时间：基线和治疗后 8 周
基线和治疗后 8 周
通过 Elisa 测定法检测血清样本中循环抗纤维蛋白（抗 FBL）自身抗体的水平
大体时间：基线和治疗后 8 周
基线和治疗后 8 周
通过免疫组织化学 (IHC) 评估的原纤维蛋白的表达水平
大体时间：基线和治疗后 8 周
基线和治疗后 8 周
IHC 评估的核仁素表达水平
大体时间：基线和治疗后 8 周
基线和治疗后 8 周
通过 IHC 评估的蛋白质 B23 的表达水平
大体时间：基线和治疗后 8 周
基线和治疗后 8 周
IHC 评估的上游结合因子 (UBF) 的表达水平
大体时间：基线和治疗后 8 周
基线和治疗后 8 周
IHC 评估的磷酸化 UBF 的表达水平
大体时间：基线和治疗后 8 周
基线和治疗后 8 周

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Centre Leon Berard

调查人员

  • 首席研究员：Pierre-Etienne HEUDEL, MD、Centre Léon Bérard

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2016年4月1日

初级完成 (实际的)

2019年11月1日

研究完成 (估计的)

2024年12月1日

研究注册日期

首次提交

2016年3月18日

首先提交符合 QC 标准的

2016年4月6日

首次发布 (估计的)

2016年4月7日

研究记录更新

最后更新发布 (估计的)

2024年2月13日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2024年2月12日

最后验证

2023年9月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • VICTORIA (ET150036)

此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.

订阅