Carcinoma endometriale positivo per il recettore ormonale trattato con doppio inibitore mTORC1/mTORC2 e anastrozolo (VICTORIA) (VICTORIA)

Criterio di inclusione:

• Paziente in postmenopausa al momento del consenso
• Diagnosi istologicamente confermata di carcinoma endometriale avanzato o ricorrente, non suscettibile di trattamenti curativi. Carcinosarcoma non sono ammissibili.
• Carcinoma dell'endometrio documentato positivo al recettore degli estrogeni e/o al recettore del progesterone. La positività del recettore ormonale è definita secondo la pratica di routine in ciascun centro partecipante.
• Disponibilità di un campione di tumore prima del trattamento (blocco archiviato fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) o biopsia fresca, se possibile) e presenza di almeno una lesione tumorale biopsiabile per la biopsia durante il trattamento
• Progressione documentata della malattia dopo non più di un precedente regime chemioterapico di prima linea e/o più di 2 linee di terapia endocrina nel setting metastatico
• Performance Status (PS) 0 o 1 dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) e aspettativa di vita minima di 8 settimane
• Almeno una lesione misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nel tumore solido (RECIST 1.1)

• Adeguata funzionalità midollare, renale ed epatica come mostrato da:

  • Conta assoluta dei neutrofili > 1,5 x 109/L, piastrine > 100 x 109/L, emoglobina (Hb) >9 g/dL
  • Bilirubina sierica ≤ 1,5 limite superiore della norma (ULN), alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi ≤ 2,5 ULN (≤ 5 ULN in pazienti con metastasi epatiche)
  • Clearance della creatinina > 50 ml/min (utilizzando la formula di Cockcroft o la formula MDRD per i pazienti di età superiore a 65 anni Appendice 3 - Clearance della creatinina)
• Colesterolo sierico a digiuno ≤ 300 mg/dL (7,75 mmol/L) E trigliceridi a digiuno ≤ 2,5 ULN (farmaci ipolipemizzanti consentiti),
• Glicemia plasmatica a digiuno ≤7 mmol/L (126 mg/dL)
• Recupero da precedente significativa tossicità correlata al trattamento, ovvero nessuna tossicità persistente correlata al trattamento > Grado 1 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.3, eccetto alopecia di grado 2, anemia di grado 2 ma con Hb >9 g/dL.

• Periodo minimo di wash-out prima dell'inizio dei farmaci in studio per i seguenti trattamenti:

  • Qualsiasi trattamento antitumorale approvato o medicinale sperimentale:> 21 giorni
  • Qualsiasi chemioterapia, radioterapia, androgeni: > 21 giorni (esclusa la radioterapia palliativa nei siti focali).
  • Qualsiasi terapia con anticorpi monoclonali: > 4 settimane
  • Chirurgia maggiore: > 4 settimane
  • Chirurgia minore (escluse le biopsie tumorali) >14 giorni.
  • Qualsiasi fattore di crescita emopoietico (ad esempio, filgrastim [fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF)], sargramostim [fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF)]): > 14 giorni
  • Vaccinato con vaccini vivi attenuati: > 4 settimane.
• Substrati sensibili o con range terapeutico ristretto dei trasportatori di farmaci OATP1B1, OATP1B3, MATE1 e MATE2K: vedere il periodo di wash-out appropriato (un minimo di 5 volte l'emivita di eliminazione riportata) nell'Appendice 5 - CYP limitato e co-farmaci correlati al trasportatore
• Inibitori o induttori potenti o moderati di CYP3A4/5, Pgp (MDR1) e BCRP - Co-farmaci correlati a CYP e trasportatori limitati
• Paziente disposto a seguire le misure di protezione dalla luce solare. I pazienti devono essere informati della necessità di misure di protezione dalla luce solare durante la somministrazione di AZD2014 e devono essere avvisati di adottare tali misure per un periodo di 3 mesi dopo aver ricevuto la dose finale di AZD2014.
• Paziente in grado e disposto a fornire il consenso informato con capacità di comprensione e disponibilità a visite di follow-up.
• Coperto da un'assicurazione medica

Criteri di esclusione:

• Paziente pretrattato con un inibitore dell'aromatasi non steroideo
• Metastasi attive incontrollate o sintomatiche del sistema nervoso centrale o compressione del midollo spinale
• Livelli anomali clinicamente rilevanti di potassio o sodio.

• Uso di qualsiasi trattamento concomitante proibito durante il periodo di trattamento:

  • Qualsiasi trattamento antitumorale (approvato o sperimentale) non menzionato nel protocollo
  • Trattamento cronico con corticosteroidi o altri agenti immunosoppressori. Sono consentite basse dosi stabili di corticosteroidi (a meno che non siano controindicate) a condizione che siano state iniziate prima dell'ultima progressione della malattia o almeno 4 settimane prima del trattamento in studio. Sono consentiti corticosteroidi topici o inalatori.
  • Inibitori o induttori potenti o moderati di CYP3A4/5, Pgp (MDR1) e BCRP (vedere Appendice 5 - CYP limitato e co-farmaci correlati al trasportatore)
  • Substrati sensibili o con range terapeutico ristretto dei trasportatori di farmaci OATP1B1, OATP1B3, MATE1 e MATE2K al di fuori del periodo di wash-out e restrizioni presentate nell'Appendice 5 - CYP limitato e co-farmaci correlati al trasportatore)
• Paziente con nota ipersensibilità all'anastrozolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (lattosio monoidrato, povidone, sodio amido glicolato, magnesio stearato, ipromellosa, macrogol 300, biossido di titanio)
• Storia di ipersensibilità agli eccipienti attivi o inattivi di AZD2014 o farmaci con struttura chimica o classe simile a AZD2014
• Storia di altri tumori maligni ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose, carcinoma cervicale in situ, a meno che non siano stati liberi da malattia per almeno cinque anni

• Paziente che presenta condizioni mediche gravi e/o incontrollate come:

  • Anamnesi recente di eventi cardiovascolari specifici o parametri di laboratorio che possono influenzare i parametri cardiaci, tra cui: angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto del miocardio ≤6 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio, grave aritmia cardiaca incontrollata o qualsiasi altra malattia cardiaca clinicamente significativa ; Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica di New York Heart Association Classe III o IV

• Ictus emorragico o trombotico, incluso attacco ischemico transitorio (TIA) o qualsiasi altro sanguinamento del SNC.

  • Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc), calcolato utilizzando la formula di Fridericia, > 470 msec ottenuti da 3 elettrocardiogrammi (ECG), storia familiare o personale di sindrome del QT lungo o corto, sindrome di Brugada o storia nota di prolungamento dell'intervallo QTc o torsione di punta entro 12 mesi dall'ingresso del paziente nello studio
  • Funzione cardiaca anormale al basale: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%
  • Qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale e condizioni respiratorie non compensate.
  • Infezione grave attiva (acuta o cronica) o non controllata, malattia del fegato come cirrosi, malattia del fegato scompensata ed epatite attiva o cronica (es. virus dell'epatite B quantificabile (HBV-DNA) e/o HbsAg positivo, virus dell'epatite C quantificabile (HCV-RNA)),
  • Diatesi attiva, sanguinante
  • Nausea e vomito refrattari in atto, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente resezione intestinale significativa che precluderebbe un adeguato assorbimento di AZD2014.
  • Rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio
  • Diabete di tipo 1 e di tipo 2 non controllato
  • Malattia renale preesistente inclusa glomerulonefrite, sindrome nefritica, sindrome di Fanconi o acidosi tubulare renale.