Hormonreseptorpositivt endometrisk karsinom behandlet med dobbel mTORC1/mTORC2-hemmer og anastrozol (VICTORIA) (VICTORIA)

Inklusjonskriterier:

• Postmenopausal kvinnelig pasient på tidspunktet for samtykke
• Histologisk bekreftet diagnose av avansert eller tilbakevendende endometriekarsinom, ikke mottagelig for kurative behandlinger. Karsinosarkom er ikke kvalifisert.
• Dokumentert østrogenreseptor og/eller progesteronreseptorpositiv endometriekreft. Hormonreseptorpositivitet er definert i henhold til rutinepraksis på hvert deltakende sted.
• Tilgjengelighet av en forbehandlingssvulstprøve (arkivformalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) blokk eller fersk biopsi hvis mulig) og tilstedeværelse av minst én biopsierbar tumorlesjon for biopsi under behandling
• Dokumentert sykdomsprogresjon etter ikke mer enn ett tidligere førstelinjes kjemoterapiregime og/eller mer enn 2 linjers endokrin terapi i metastatisk setting
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 0 eller 1 og forventet levetid på minimum 8 uker
• Minst én målbar lesjon i henhold til responsevalueringskriterier i solid tumor (RECIST 1.1)

• Tilstrekkelig benmarg-, nyre- og leverfunksjon som vist ved:

  • Absolutt nøytrofiltall > 1,5 x 109/L, blodplater > 100 x 109/L, Hemoglobin (Hb) >9 g/dL
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 øvre normalgrense (ULN), alaninaminotransferase og aspartataminotransferase ≤ 2,5 ULN (≤ 5 ULN hos pasienter med levermetastaser)
  • Kreatininclearance > 50 ml/min (ved bruk av Cockcroft-formel, eller MDRD-formel for pasienter over 65 år Vedlegg 3 - Kreatininclearance)
• Fastende serumkolesterol ≤ 300 mg/dL (7,75 mmol/L) OG fastende triglyserider ≤ 2,5 ULN (lipidsenkende legemidler tillatt),
• Fastende plasmaglukose ≤7 mmol/L (126 mg/dL)
• Gjenopprettet fra tidligere signifikant behandlingsrelatert toksisitet, dvs. ingen vedvarende behandlingsrelatert toksisitet > Grad 1 i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.3, bortsett fra grad 2 alopecia, grad 2 anemi, men med Hb >9 g/dL.

• Minimal utvaskingsperiode før starten av studiemedikamentene for følgende behandlinger:

  • Ethvert kreftbehandlingsgodkjent eller forsøkslegemiddel:> 21 dager
  • Eventuell kjemoterapi, strålebehandling, androgener: > 21 dager (ikke inkludert palliativ strålebehandling på fokale steder).
  • Eventuell monoklonalt antistoffbehandling: > 4 uker
  • Større operasjon: > 4 uker
  • Mindre operasjon (unntatt tumorbiopsier) >14 dager.
  • Eventuelle hemopoietiske vekstfaktorer (f.eks. filgrastim [granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF)], sargramostim [granulocytt-makrofagkolonistimulerende faktor (GM-CSF)]): > 14 dager
  • Vaksinert med levende, svekkede vaksiner: > 4 uker.
• Sensitive eller smale terapeutiske substrater for medikamenttransportører OATP1B1, OATP1B3, MATE1 og MATE2K: se passende utvaskingsperiode (minst 5 ganger rapportert eliminasjonshalveringstid) i vedlegg 5 - Begrenset CYP og transportørrelaterte samtidige medisiner
• Potente eller moderate hemmere eller induktorer av CYP3A4/5, Pgp (MDR1) og BCRP - Begrenset CYP og transportørrelaterte samtidige medisiner
• Pasienten er villig til å følge sollysbeskyttelsestiltak. Pasienter bør informeres om behovet for beskyttelse mot sollys under administrering av AZD2014, og bør rådes til å ta slike tiltak i en periode på 3 måneder etter å ha mottatt sin siste dose av AZD2014.
• Pasient i stand til og villig til å gi informert samtykke med evne til forståelse og vilje til oppfølgingsbesøk.
• Dekket av en medisinsk forsikring

Ekskluderingskriterier:

• Pasienten er forhåndsbehandlet med en ikke-steroid aromatasehemmer
• Aktive ukontrollerte eller symptomatiske metastaser i sentralnervesystemet eller ryggmargskompresjon
• Klinisk relevante unormale nivåer av kalium eller natrium.

• Bruk av forbudt samtidig behandling i løpet av behandlingsperioden:

  • Eventuell anti-kreftbehandling (godkjent eller undersøkende) som ikke er nevnt i protokollen
  • Kronisk behandling med kortikosteroider eller andre immundempende midler. Stabile lave doser kortikosteroider er tillatt (med mindre kontraindisert) forutsatt at de ble startet før siste sykdomsprogresjon eller ble startet minst 4 uker før studiebehandling. Aktuelle eller inhalerte kortikosteroider er tillatt.
  • Potente eller moderate hemmere eller induktorer av CYP3A4/5, Pgp (MDR1) og BCRP (se vedlegg 5 - Begrenset CYP og transportørrelaterte samtidige medisiner)
  • Sensitive eller smale terapeutiske substrater for medikamenttransportørene OATP1B1, OATP1B3, MATE1 og MATE2K utenfor utvaskingsperioden og restriksjoner presentert i vedlegg 5 - Begrenset CYP og transportørrelaterte samtidige medisiner)
• Pasient med kjent overfølsomhet overfor anastrozol eller overfor noen av hjelpestoffene (laktosemonohydrat, povidon, natriumstivelsesglykolat, magnesiumstearat, hypromellose, makrogol 300, titandioksid)
• Anamnese med overfølsomhet overfor aktive eller inaktive hjelpestoffer av AZD2014 eller legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse som AZD2014
• Anamnese med andre maligniteter bortsett fra basalcelle- eller plateepitelkreft, in situ livmorhalskreft, med mindre de har vært sykdomsfrie i minst fem år

• Pasient som har noen alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som:

  • Nylig historie med spesifikke kardiovaskulære hendelser, eller laboratorieparametere som kan påvirke hjerteparametere, inkludert: ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt ≤6 måneder før start av studiemedikamentet, alvorlig ukontrollert hjertearytmi eller annen klinisk signifikant hjertesykdom ; Symptomatisk kongestiv hjertesvikt av New York heart Association klasse III eller IV

• Hemorragisk eller trombotisk hjerneslag, inkludert forbigående iskemisk angrep (TIA) eller annen CNS-blødning.

  • Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTc), beregnet ved hjelp av Fridericias formel, > 470 msek hentet fra 3 elektrokardiogrammer (EKG), familie eller personlig historie med lang eller kort QT-syndrom, Brugada-syndrom eller kjent historie med QTc-forlengelse eller Torsade de Pointes innen 12 måneder etter at pasienten deltok i studien
  • Unormal hjertefunksjon ved baseline: venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50 %
  • Eventuelle tegn på interstitiell lungesykdom og ukompenserte luftveistilstander.
  • Aktiv (akutt eller kronisk) eller ukontrollert alvorlig infeksjon, leversykdom som skrumplever, dekompensert leversykdom og aktiv eller kronisk hepatitt (dvs. kvantifiserbart hepatitt B-virus (HBV-DNA) og/eller positivt HbsAg, kvantifiserbart hepatitt C-virus (HCV-RNA)),
  • Aktiv, blødende diatese
  • Nåværende ildfast kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer, manglende evne til å svelge det formulerte produktet eller tidligere betydelig tarmreseksjon som ville utelukke tilstrekkelig absorpsjon av AZD2014.
  • Sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, Lapp-laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon
  • Type 1 og ukontrollert type 2 diabetes
  • Eksisterende nyresykdom inkludert glomerulonefritt, nefritisk syndrom, Fanconi-syndrom eller renal tubulær acidose.