Rak endometrium z dodatnim receptorem hormonalnym leczony podwójnym inhibitorem mTORC1/mTORC2 i anastrozolem (VICTORIA) (VICTORIA)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjentka po menopauzie w momencie wyrażenia zgody
• Potwierdzone histologicznie rozpoznanie zaawansowanego lub nawracającego raka endometrium, nienadające się do leczenia. Carcinosarcoma nie kwalifikują się.
• Udokumentowany rak endometrium z obecnością receptora estrogenowego i/lub progesteronowego. Obecność receptorów hormonalnych jest definiowana zgodnie z rutynową praktyką w każdym uczestniczącym ośrodku.
• Dostępność próbki guza sprzed leczenia (archiwalny bloczek utrwalony w formalinie i zatopiony w parafinie (FFPE) lub świeża biopsja, jeśli to możliwe) oraz obecność co najmniej jednej zmiany guza nadającej się do biopsji do biopsji w trakcie leczenia
• Udokumentowana progresja choroby po nie więcej niż jednej wcześniejszej chemioterapii pierwszego rzutu i/lub więcej niż 2 liniach terapii hormonalnej w przypadku przerzutów
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Stan sprawności (PS) 0 lub 1 i minimalna oczekiwana długość życia 8 tygodni
• Co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w przypadku guza litego (RECIST 1.1)

• Odpowiednia czynność szpiku kostnego, nerek i wątroby, na co wskazują:

  • Bezwzględna liczba neutrofili > 1,5 x 109/l, płytki krwi > 100 x 109/l, hemoglobina (Hb) > 9 g/dl
  • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 górna granica normy (GGN), aminotransferaza alaninowa i aminotransferaza asparaginianowa ≤ 2,5 GGN (≤ 5 GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby)
  • Klirens kreatyniny > 50 ml/min (przy użyciu wzoru Cockcrofta lub wzoru MDRD dla pacjentów w wieku powyżej 65 lat Załącznik 3 – Klirens kreatyniny)
• Cholesterol w surowicy na czczo ≤ 300 mg/dl (7,75 mmol/l) ORAZ trójglicerydy na czczo ≤ 2,5 GGN (dozwolone leki obniżające poziom lipidów),
• Stężenie glukozy w osoczu na czczo ≤7 mmol/l (126 mg/dl)
• Powrót do zdrowia po wcześniejszej istotnej toksyczności związanej z leczeniem, tj. brak utrzymującej się toksyczności związanej z leczeniem > stopnia 1 zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.3, z wyjątkiem łysienia stopnia 2, niedokrwistości stopnia 2, ale z Hb > 9 g/dl.

• Minimalny okres wymywania przed rozpoczęciem stosowania badanych leków w przypadku następujących terapii:

  • Każdy zatwierdzony lek przeciwnowotworowy lub badany produkt leczniczy :> 21 dni
  • Dowolna chemioterapia, radioterapia, androgeny: > 21 dni (z wyłączeniem radioterapii paliatywnej w ogniskach).
  • Jakakolwiek terapia przeciwciałami monoklonalnymi: > 4 tygodnie
  • Duża operacja: > 4 tygodnie
  • Drobne zabiegi chirurgiczne (z wyłączeniem biopsji guza) >14 dni.
  • Jakiekolwiek krwiotwórcze czynniki wzrostu (np. filgrastym [czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF)], sargramostym [czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF)]): > 14 dni
  • Szczepione żywymi, atenuowanymi szczepionkami: > 4 tygodnie.
• Wrażliwe lub o wąskim zakresie terapeutycznym substraty transporterów leków OATP1B1, OATP1B3, MATE1 i MATE2K: patrz odpowiedni okres wypłukiwania (minimum 5-krotność podanego okresu półtrwania w fazie eliminacji) w Załączniku 5 — Ograniczone jednoczesne stosowanie CYP i transporterów
• Silne lub umiarkowane inhibitory lub induktory CYP3A4/5, Pgp (MDR1) i BCRP - Jednoczesne stosowanie leków o ograniczonej aktywności CYP i transporterów
• Pacjent chętny do stosowania środków ochrony przed światłem słonecznym. Pacjentów należy poinformować o konieczności stosowania środków ochrony przed światłem słonecznym podczas podawania AZD2014 oraz zalecić stosowanie takich środków przez okres 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki AZD2014.
• Pacjent zdolny i chętny do wyrażenia świadomej zgody ze zdolnością zrozumienia i gotowością do wizyt kontrolnych.
• Objęte ubezpieczeniem medycznym

Kryteria wyłączenia:

• Pacjent wstępnie leczony niesteroidowym inhibitorem aromatazy
• Aktywne niekontrolowane lub objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego lub ucisk rdzenia kręgowego
• Klinicznie istotne nieprawidłowe poziomy potasu lub sodu.

• Stosowanie jakichkolwiek zabronionych leków towarzyszących w okresie leczenia:

  • Jakiekolwiek leczenie przeciwnowotworowe (zatwierdzone lub eksperymentalne) niewymienione w protokole
  • Przewlekłe leczenie kortykosteroidami lub innymi lekami immunosupresyjnymi. Dozwolone są stałe, niskie dawki kortykosteroidów (o ile nie ma przeciwwskazań), pod warunkiem, że zostały one rozpoczęte przed ostatnią progresją choroby lub zostały rozpoczęte co najmniej 4 tygodnie przed badanym leczeniem. Dozwolone są miejscowe lub wziewne kortykosteroidy.
  • Silne lub umiarkowane inhibitory lub induktory CYP3A4/5, Pgp (MDR1) i BCRP (patrz Aneks 5 – Jednoczesne stosowanie leków o ograniczonym działaniu CYP i transporterów)
  • Wrażliwe substraty lub substraty o wąskim zakresie terapeutycznym transporterów leków OATP1B1, OATP1B3, MATE1 i MATE2K poza okresem wypłukiwania oraz ograniczenia przedstawione w Załączniku 5 – Ograniczone jednoczesne stosowanie CYP i transporterów)
• Pacjent ze znaną nadwrażliwością na anastrozol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (laktoza jednowodna, powidon, glikolan sodowy skrobi, stearynian magnezu, hypromeloza, makrogol 300, dwutlenek tytanu)
• Historia nadwrażliwości na aktywne lub nieaktywne substancje pomocnicze AZD2014 lub leki o podobnej budowie chemicznej lub klasie do AZD2014
• Historia innych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka szyjki macicy in situ, chyba że były wolne od choroby przez co najmniej pięć lat

• Pacjent z ciężkimi i/lub niekontrolowanymi schorzeniami, takimi jak:

  • Niedawna historia określonych zdarzeń sercowo-naczyniowych lub parametrów laboratoryjnych, które mogą wpływać na parametry sercowe, w tym: niestabilna dusznica bolesna, objawowa zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego ≤6 miesięcy przed rozpoczęciem badania leku, poważne niekontrolowane zaburzenia rytmu serca lub jakakolwiek inna klinicznie istotna choroba serca ; Objawowa zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association

• Udar krwotoczny lub zakrzepowy, w tym przemijający atak niedokrwienny (TIA) lub jakiekolwiek inne krwawienie do OUN.

  • Średni spoczynkowy skorygowany odstęp QT (QTc), obliczony za pomocą wzoru Fridericii, > 470 ms, uzyskany z 3 elektrokardiogramów (EKG), rodzinny lub osobisty wywiad w kierunku zespołu długiego lub krótkiego odstępu QT, zespołu Brugadów lub znanego wywiadu w kierunku wydłużenia odstępu QTc lub torsade de pointes w ciągu 12 miesięcy od włączenia pacjenta do badania
  • Nieprawidłowa czynność serca na początku badania: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50%
  • Wszelkie dowody na śródmiąższową chorobę płuc i niewyrównane choroby układu oddechowego.
  • Aktywna (ostra lub przewlekła) lub niekontrolowana ciężka infekcja, choroba wątroby, taka jak marskość wątroby, niewyrównana choroba wątroby oraz czynne lub przewlekłe zapalenie wątroby (tj. oznaczalny wirus zapalenia wątroby typu B (HBV-DNA) i/lub dodatni HbsAg, oznaczalny wirus zapalenia wątroby typu C (HCV-RNA)),
  • Czynna skaza krwotoczna
  • Obecne oporne na leczenie nudności i wymioty, przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe, niezdolność do połknięcia przygotowanego produktu lub przebyta znaczna resekcja jelita, która uniemożliwiałaby odpowiednie wchłanianie AZD2014.
  • Rzadkie dziedziczne problemy związane z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy
  • Cukrzyca typu 1 i niekontrolowana cukrzyca typu 2
  • Istniejąca wcześniej choroba nerek, w tym zapalenie kłębuszków nerkowych, zespół zapalenia nerek, zespół Fanconiego lub kwasica kanalików nerkowych.