Hormoonreceptorpositief endometriumcarcinoom behandeld met dubbele mTORC1/mTORC2-remmer en anastrozol (VICTORIA) (VICTORIA)

Inclusiecriteria:

• Postmenopauzale vrouwelijke patiënt op het moment van toestemming
• Histologisch bevestigde diagnose van gevorderd of recidiverend endometriumcarcinoom, niet vatbaar voor curatieve behandelingen. Carcinosarcoom komt niet in aanmerking.
• Gedocumenteerde oestrogeenreceptor- en/of progesteronreceptorpositieve endometriumkanker. Hormoonreceptorpositiviteit wordt gedefinieerd volgens de routinepraktijk op elke deelnemende locatie.
• Beschikbaarheid van een tumormonster vóór de behandeling (gearchiveerd formaline-gefixeerd paraffine-ingebedd (FFPE) blok of verse biopsie indien mogelijk) en aanwezigheid van ten minste één biopsieerbare tumorlaesie voor biopsie tijdens de behandeling
• Gedocumenteerde ziekteprogressie na niet meer dan één eerder eerstelijns chemotherapieregime en/of meer dan 2 lijnen endocriene therapie in de gemetastaseerde setting
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0 of 1 en minimale levensverwachting van 8 weken
• Ten minste één meetbare laesie volgens responsevaluatiecriteria bij solide tumor (RECIST 1.1)

• Adequate beenmerg-, nier- en leverfunctie zoals blijkt uit:

  • Absoluut aantal neutrofielen > 1,5 x 109/l, bloedplaatjes > 100 x 109/l, hemoglobine (Hb) >9 g/dl
  • Serumbilirubine ≤ 1,5 bovengrens van normaal (ULN), alanineaminotransferase en aspartaataminotransferase ≤ 2,5 ULN (≤ 5 ULN bij patiënten met levermetastasen)
  • Creatinineklaring > 50 ml/min (met behulp van Cockcroft-formule of MDRD-formule voor patiënten ouder dan 65 jaar Bijlage 3 - Creatinineklaring)
• Nuchter serumcholesterol ≤ 300 mg/dL (7,75 mmol/L) EN nuchtere triglyceriden ≤ 2,5 ULN (lipidenverlagende medicijnen toegestaan),
• Nuchtere plasmaglucose ≤7 mmol/L (126 mg/dL)
• Hersteld van eerdere significante behandelingsgerelateerde toxiciteit, d.w.z. geen aanhoudende behandelingsgerelateerde toxiciteit > Graad 1 volgens Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.3, behalve graad 2 alopecia, graad 2 anemie maar met Hb >9 g/dl.

• Minimale wash-out periode voor aanvang van de studiegeneesmiddelen voor de volgende behandelingen:

  • Elke goedgekeurde kankerbehandeling of geneesmiddel voor onderzoek :> 21 dagen
  • Alle chemotherapie, radiotherapie, androgenen: > 21 dagen (exclusief palliatieve radiotherapie op focale plaatsen).
  • Elke therapie met monoklonale antilichamen: > 4 weken
  • Grote operatie: > 4 weken
  • Kleine ingrepen (exclusief tumorbiopten) >14 dagen.
  • Alle hemopoëtische groeifactoren (bijv. filgrastim [granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF)], sargramostim [granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor (GM-CSF)]): > 14 dagen
  • Gevaccineerd met levende, verzwakte vaccins: > 4 weken.
• Substraten met een gevoelig of smal therapeutisch bereik van geneesmiddeltransporteiwitten OATP1B1, OATP1B3, MATE1 en MATE2K: zie de juiste wash-outperiode (minimaal 5 x de gerapporteerde eliminatiehalfwaardetijd) in bijlage 5 - Beperkte CYP- en transportergerelateerde co-medicatie
• Krachtige of matige remmers of inductoren van CYP3A4/5, Pgp (MDR1) en BCRP - Beperkte co-medicatie voor CYP en transporter
• Patiënt bereid om maatregelen ter bescherming tegen zonlicht te volgen. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de noodzaak van maatregelen ter bescherming tegen zonlicht tijdens de toediening van AZD2014 en moeten worden geadviseerd om dergelijke maatregelen te nemen gedurende een periode van 3 maanden na ontvangst van hun laatste dosis AZD2014.
• Patiënt in staat en bereid om geïnformeerde toestemming te geven met begripsvermogen en bereidheid tot vervolgbezoeken.
• Gedekt door een medische verzekering

Uitsluitingscriteria:

• Patiënt voorbehandeld met een niet-steroïde aromataseremmer
• Actieve ongecontroleerde of symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel of compressie van het ruggenmerg
• Klinisch relevante abnormale niveaus van kalium of natrium.

• Gebruik van een verboden gelijktijdige behandeling tijdens de behandelingsperiode:

  • Elke behandeling tegen kanker (goedgekeurd of in onderzoek) die niet in het protocol wordt vermeld
  • Chronische behandeling met corticosteroïden of andere immunosuppressiva. Stabiele lage doses corticosteroïden zijn toegestaan ​​(tenzij gecontra-indiceerd), op voorwaarde dat hiermee werd begonnen vóór de laatste ziekteprogressie of ten minste 4 weken voorafgaand aan de studiebehandeling. Topische of inhalatiecorticosteroïden zijn toegestaan.
  • Krachtige of matige remmers of inductoren van CYP3A4/5, Pgp (MDR1) en BCRP (zie bijlage 5 - Beperkte co-medicatie voor CYP en transporter)
  • Substraten met een gevoelig of smal therapeutisch bereik van de geneesmiddeltransporters OATP1B1, OATP1B3, MATE1 en MATE2K buiten de wash-outperiode en beperkingen weergegeven in Bijlage 5 - Beperkte CYP- en transportergerelateerde co-medicatie)
• Patiënt met bekende overgevoeligheid voor anastrozol of voor één van de hulpstoffen (Lactose monohydraat, Povidon, Natriumzetmeelglycolaat, Magnesiumstearaat, Hypromellose, Macrogol 300, Titaandioxide)
• Geschiedenis van overgevoeligheid voor actieve of inactieve hulpstoffen van AZD2014 of geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als AZD2014
• Voorgeschiedenis van andere maligniteiten behalve basaalcel- of plaveiselcelkanker, baarmoederhalskanker in situ, tenzij deze gedurende ten minste vijf jaar ziektevrij is geweest

• Patiënt met ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen zoals:

  • Recente voorgeschiedenis van specifieke cardiovasculaire gebeurtenissen, of laboratoriumparameters die cardiale parameters kunnen beïnvloeden, waaronder: onstabiele angina pectoris, symptomatisch congestief hartfalen, myocardinfarct ≤6 maanden voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen of enige andere klinisch significante hartziekte ; Symptomatisch congestief hartfalen van New York Heart Association klasse III of IV

• Hemorragische of trombotische beroerte, inclusief voorbijgaande ischemische aanval (TIA) of enige andere CZS-bloeding.

  • Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (QTc), berekend met de formule van Fridericia, > 470 ms verkregen uit 3 elektrocardiogrammen (ECG's), familie- of persoonlijke voorgeschiedenis van lang of kort QT-syndroom, Brugada-syndroom of bekende voorgeschiedenis van QTc-verlenging of Torsade de Pointes binnen 12 maanden nadat de patiënt aan het onderzoek deelnam
  • Abnormale hartfunctie bij aanvang: linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <50%
  • Enig bewijs van interstitiële longziekte en niet-gecompenseerde luchtwegaandoeningen.
  • Actieve (acute of chronische) of ongecontroleerde ernstige infectie, leverziekte zoals cirrose, gedecompenseerde leverziekte en actieve of chronische hepatitis (d.w.z. kwantificeerbaar hepatitis B-virus (HBV-DNA) en/of positief HbsAg, kwantificeerbaar hepatitis C-virus (HCV-RNA)),
  • Actieve, bloedende diathese
  • Huidige refractaire misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen, onvermogen om het geformuleerde product door te slikken of eerdere significante darmresectie die adequate absorptie van AZD2014 in de weg zou staan.
  • Zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie
  • Type 1 en ongecontroleerde diabetes type 2
  • Reeds bestaande nierziekte waaronder glomerulonefritis, nefritisch syndroom, Fanconi-syndroom of renale tubulaire acidose.