Hormonrezeptor-positives Endometriumkarzinom, behandelt mit dualem mTORC1/mTORC2-Inhibitor und Anastrozol (VICTORIA) (VICTORIA)

Einschlusskriterien:

• Postmenopausale Patientin zum Zeitpunkt der Einwilligung
• Histologisch bestätigte Diagnose eines fortgeschrittenen oder rezidivierenden Endometriumkarzinoms, das einer kurativen Behandlung nicht zugänglich ist. Karzinosarkom sind nicht förderfähig.
• Dokumentierter Östrogenrezeptor- und/oder Progesteronrezeptor-positiver Endometriumkrebs. Die Hormonrezeptorpositivität wird gemäß der routinemäßigen Praxis an jedem teilnehmenden Standort definiert.
• Verfügbarkeit einer Tumorprobe vor der Behandlung (archivierter formalinfixierter Paraffin-eingebetteter (FFPE) Block oder frische Biopsie, falls möglich) und Vorhandensein von mindestens einer biopsierbaren Tumorläsion für die Biopsie während der Behandlung
• Dokumentierte Krankheitsprogression nach nicht mehr als einer vorangegangenen Erstlinien-Chemotherapie und/oder mehr als 2 Linien endokriner Therapie im metastasierten Setting
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1 und Mindestlebenserwartung von 8 Wochen
• Mindestens eine messbare Läsion gemäß den Bewertungskriterien für das Ansprechen bei solidem Tumor (RECIST 1.1)

• Angemessene Knochenmark-, Nieren- und Leberfunktion wie gezeigt durch:

  • Absolute Neutrophilenzahl > 1,5 x 109/l, Blutplättchen > 100 x 109/l, Hämoglobin (Hb) >9 g/dl
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 Obergrenze des Normalwerts (ULN), Alaninaminotransferase und Aspartataminotransferase ≤ 2,5 ULN (≤ 5 ULN bei Patienten mit Lebermetastasen)
  • Kreatinin-Clearance > 50 ml/min (mit Cockcroft-Formel oder MDRD-Formel für Patienten über 65 Jahre Anhang 3 – Kreatinin-Clearance)
• Nüchtern-Serumcholesterin ≤ 300 mg/dL (7,75 mmol/L) UND Nüchtern-Triglyceride ≤ 2,5 ULN (lipidsenkende Medikamente erlaubt),
• Nüchtern-Plasmaglukose ≤7 mmol/L (126 mg/dL)
• Genesung von früherer signifikanter behandlungsbedingter Toxizität, d. h. keine anhaltende behandlungsbedingte Toxizität > Grad 1 gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.3, außer Alopezie Grad 2, Anämie Grad 2, aber mit Hb >9 g/dl.

• Minimale Auswaschphase vor Beginn der Studienmedikamente für die folgenden Behandlungen:

  • Alle zugelassenen Arzneimittel zur Behandlung von Krebs oder Prüfpräparate:> 21 Tage
  • Jegliche Chemotherapie, Strahlentherapie, Androgene: > 21 Tage (ohne palliative Strahlentherapie an fokalen Stellen).
  • Jede monoklonale Antikörpertherapie: > 4 Wochen
  • Größere Operation: > 4 Wochen
  • Kleinere chirurgische Eingriffe (ohne Tumorbiopsien) > 14 Tage.
  • Alle hämopoetischen Wachstumsfaktoren (z. B. Filgrastim [Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF)], Sargramostim [Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF)]): > 14 Tage
  • Geimpft mit attenuierten Lebendimpfstoffen: > 4 Wochen.
• Sensible oder eng therapeutisch wirksame Substrate der Arzneimitteltransporter OATP1B1, OATP1B3, MATE1 und MATE2K: Siehe die entsprechende Auswaschphase (mindestens das 5-fache der berichteten Eliminationshalbwertszeit) in Anhang 5 – Eingeschränkte CYP- und Transporter-bezogene Begleitmedikationen
• Starke oder mäßige Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4/5, Pgp (MDR1) und BCRP – Beschränkte CYP- und Transporter-bezogene Begleitmedikation
• Patient bereit, Sonnenschutzmaßnahmen zu befolgen. Die Patienten sollten auf die Notwendigkeit von Maßnahmen zum Schutz vor Sonnenlicht während der Verabreichung von AZD2014 hingewiesen werden und darauf hingewiesen werden, solche Maßnahmen für einen Zeitraum von 3 Monaten nach Erhalt ihrer letzten Dosis von AZD2014 zu ergreifen.
• Der Patient ist in der Lage und willens, eine informierte Einwilligung mit Verständnis und Bereitschaft für Folgebesuche zu erteilen.
• Gedeckt durch eine Krankenversicherung

Ausschlusskriterien:

• Mit einem nichtsteroidalen Aromatasehemmer vorbehandelter Patient
• Aktive unkontrollierte oder symptomatische Metastasen des Zentralnervensystems oder Kompression des Rückenmarks
• Klinisch relevante anormale Kalium- oder Natriumspiegel.

• Anwendung einer verbotenen Begleitbehandlung während der Behandlungsdauer:

  • Jede Krebsbehandlung (zugelassen oder in der Prüfung), die nicht im Protokoll erwähnt wird
  • Chronische Behandlung mit Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva. Kortikosteroide in stabiler niedriger Dosierung sind zulässig (sofern nicht kontraindiziert), sofern sie vor dem letzten Fortschreiten der Erkrankung begonnen wurden oder mindestens 4 Wochen vor Studienbehandlung begonnen wurden. Topische oder inhalative Kortikosteroide sind erlaubt.
  • Starke oder mäßige Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4/5, Pgp (MDR1) und BCRP (siehe Anhang 5 – Eingeschränkte CYP- und Transporter-bezogene Begleitmedikationen)
  • Sensible oder enge therapeutische Substrate der Arzneimitteltransporter OATP1B1, OATP1B3, MATE1 und MATE2K außerhalb der Auswaschphase und Einschränkungen, die in Anhang 5 – Beschränkte CYP- und Transporter-bezogene Komedikationen – aufgeführt sind
• Patient mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Anastrozol oder einen der sonstigen Bestandteile (Lactose-Monohydrat, Povidon, Carboxymethylstärke-Natrium, Magnesiumstearat, Hypromellose, Macrogol 300, Titandioxid)
• Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen aktive oder inaktive Hilfsstoffe von AZD2014 oder Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie AZD2014
• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen außer Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, In-situ-Zervixkarzinom, es sei denn, sie waren seit mindestens fünf Jahren krankheitsfrei

• Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen wie:

  • Kürzlich aufgetretene spezifische kardiovaskuläre Ereignisse oder Laborparameter, die Herzparameter beeinflussen können, einschließlich: instabile Angina pectoris, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt ≤ 6 Monate vor Beginn des Studienmedikaments, schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder andere klinisch signifikante Herzerkrankungen ; Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association

• Hämorrhagischer oder thrombotischer Schlaganfall, einschließlich transitorischer ischämischer Attacke (TIA) oder anderer ZNS-Blutungen.

  • Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTc), berechnet nach der Fridericia-Formel, > 470 ms, erhalten aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs), Familien- oder persönliche Vorgeschichte von langem oder kurzem QT-Syndrom, Brugada-Syndrom oder bekannte Vorgeschichte von QTc-Verlängerung oder Torsade de Pointes innerhalb von 12 Monate nach Eintritt des Patienten in die Studie
  • Anormale Herzfunktion zu Studienbeginn: linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %
  • Jeder Hinweis auf eine interstitielle Lungenerkrankung und unkompensierte Atemwegserkrankungen.
  • Aktive (akute oder chronische) oder unkontrollierte schwere Infektion, Lebererkrankung wie Zirrhose, dekompensierte Lebererkrankung und aktive oder chronische Hepatitis (d. h. quantifizierbares Hepatitis-B-Virus (HBV-DNA) und/oder positives HbsAg, quantifizierbares Hepatitis-C-Virus (HCV-RNA)),
  • Aktive, blutende Diathese
  • Aktuelle refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken, oder frühere signifikante Darmresektion, die eine angemessene Resorption von AZD2014 ausschließen würde.
  • Seltene hereditäre Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption
  • Typ-1- und unkontrollierter Typ-2-Diabetes
  • Vorbestehende Nierenerkrankung einschließlich Glomerulonephritis, nephritisches Syndrom, Fanconi-Syndrom oder renale tubuläre Azidose.