Carcinome de l'endomètre à récepteurs hormonaux positifs traité par le double inhibiteur mTORC1/mTORC2 et l'anastrozole (VICTORIA) (VICTORIA)

Critère d'intégration:

• Patiente ménopausée au moment du consentement
• Diagnostic histologiquement confirmé de carcinome de l'endomètre avancé ou récidivant, ne se prêtant pas à des traitements curatifs. Les carcinosarcomes ne sont pas éligibles.
• Cancer de l'endomètre positif aux récepteurs des œstrogènes et/ou aux récepteurs de la progestérone documenté. La positivité des récepteurs hormonaux est définie selon la pratique courante de chaque site participant.
• Disponibilité d'un échantillon de tumeur avant le traitement (bloc d'archives fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) ou biopsie fraîche si possible) et présence d'au moins une lésion tumorale biopsiable pour la biopsie pendant le traitement
• Progression documentée de la maladie après pas plus d'un schéma de chimiothérapie de première intention et/ou plus de 2 lignes d'hormonothérapie dans le contexte métastatique
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0 ou 1 et espérance de vie minimale de 8 semaines
• Au moins une lésion mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse en tumeur solide (RECIST 1.1)

• Fonction adéquate de la moelle osseuse, des reins et du foie, comme en témoignent :

  • Nombre absolu de neutrophiles > 1,5 x 109/L, plaquettes > 100 x 109/L, hémoglobine (Hb) > 9 g/dL
  • Bilirubine sérique ≤ 1,5 limite supérieure de la normale (LSN), alanine aminotransférase et aspartate aminotransférase ≤ 2,5 LSN (≤ 5 LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques)
  • Clairance de la créatinine > 50 mL/min (en utilisant la formule Cockcroft ou la formule MDRD pour les patients de plus de 65 ans Annexe 3 - Clairance de la créatinine)
• Cholestérol sérique à jeun ≤ 300 mg/dL (7,75 mmol/L) ET triglycérides à jeun ≤ 2,5 LSN (médicaments hypolipémiants autorisés),
• Glycémie à jeun ≤7 mmol/L (126 mg/dL)
• Récupéré d'une toxicité significative liée au traitement antérieure, c'est-à-dire aucune toxicité persistante liée au traitement> Grade 1 selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) v4.3, sauf alopécie de grade 2, anémie de grade 2 mais avec Hb> 9 g / dL.

• Période de sevrage minimale avant le début des médicaments à l'étude pour les traitements suivants :

  • Tout traitement anticancéreux autorisé ou médicament expérimental :> 21 jours
  • Toute chimiothérapie, radiothérapie, androgènes : > 21 jours (hors radiothérapie palliative des sites focaux).
  • Tout traitement par anticorps monoclonaux : > 4 semaines
  • Chirurgie majeure : > 4 semaines
  • Chirurgie mineure (hors biopsies tumorales) > 14 jours.
  • Tout facteur de croissance hématopoïétique (par exemple, filgrastim [facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF)], sargramostim [facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF)] : > 14 jours
  • Vaccinés avec des vaccins vivants atténués : > 4 semaines.
• Substrats sensibles ou à marge thérapeutique étroite des transporteurs de médicaments OATP1B1, OATP1B3, MATE1 et MATE2K : voir la période de sevrage appropriée (au moins 5 x la demi-vie d'élimination rapportée) à l'annexe 5 - CYP restreint et co-médicaments liés aux transporteurs
• Inhibiteurs ou inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4/5, Pgp (MDR1) et BCRP - CYP restreint et co-médicaments liés au transporteur
• Patient désireux de suivre les mesures de protection solaire. Les patients doivent être informés de la nécessité de prendre des mesures de protection solaire pendant l'administration d'AZD2014 et doivent être informés de l'adoption de telles mesures pendant une période de 3 mois après avoir reçu leur dernière dose d'AZD2014.
• Patient capable et désireux de fournir un consentement éclairé avec une capacité de compréhension et une volonté pour les visites de suivi.
• Couvert par une assurance médicale

Critère d'exclusion:

• Patient prétraité par un inhibiteur non stéroïdien de l'aromatase
• Métastases actives non contrôlées ou symptomatiques du système nerveux central ou compression de la moelle épinière
• Niveaux anormaux cliniquement pertinents de potassium ou de sodium.

• Utilisation de tout traitement concomitant interdit pendant la période de traitement :

  • Tout traitement anticancéreux (homologué ou expérimental) non mentionné dans le protocole
  • Traitement chronique avec des corticostéroïdes ou d'autres agents immunosuppresseurs. De faibles doses stables de corticostéroïdes sont autorisées (sauf contre-indication) à condition qu'elles aient été initiées avant la dernière progression de la maladie ou qu'elles aient été initiées au moins 4 semaines avant le traitement de l'étude. Les corticostéroïdes topiques ou inhalés sont autorisés.
  • Inhibiteurs ou inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4/5, de la Pgp (MDR1) et de la BCRP (voir Annexe 5 - CYP restreint et co-médicaments liés aux transporteurs)
  • Substrats sensibles ou à marge thérapeutique étroite des transporteurs de médicaments OATP1B1, OATP1B3, MATE1 et MATE2K en dehors de la période de sevrage et des restrictions présentées à l'annexe 5 - CYP restreint et co-médicaments liés aux transporteurs)
• Patient présentant une hypersensibilité connue à l'anastrozole ou à l'un des excipients (Lactose monohydraté, Povidone, Glycolate d'amidon sodique, Stéarate de magnésium, Hypromellose, Macrogol 300, Dioxyde de titane)
• Antécédents d'hypersensibilité aux excipients actifs ou inactifs d'AZD2014 ou à des médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire à AZD2014
• Antécédents d'autres tumeurs malignes à l'exception du cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, du cancer du col de l'utérus in situ, à moins qu'ils n'aient été indemnes de maladie depuis au moins cinq ans

• Patient qui a des conditions médicales graves et/ou incontrôlées telles que :

  • Antécédents récents d'événements cardiovasculaires spécifiques ou de paramètres de laboratoire pouvant affecter les paramètres cardiaques, notamment : angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, infarctus du myocarde ≤ 6 mois avant le début du médicament à l'étude, arythmie cardiaque grave non contrôlée ou toute autre maladie cardiaque cliniquement significative ; Insuffisance cardiaque congestive symptomatique de classe III ou IV de la New York Heart Association

• AVC hémorragique ou thrombotique, y compris accident ischémique transitoire (AIT) ou tout autre saignement du SNC.

  • Intervalle QT corrigé moyen au repos (QTc), calculé à l'aide de la formule de Fridericia, > 470 msec obtenu à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG), antécédents familiaux ou personnels de syndrome du QT long ou court, de syndrome de Brugada ou d'antécédents connus d'allongement de l'intervalle QTc ou de torsades de pointes dans les 12 ans mois de l'entrée du patient dans l'étude
  • Fonction cardiaque anormale au départ : fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %
  • Tout signe de maladie pulmonaire interstitielle et de troubles respiratoires non compensés.
  • Infection grave active (aiguë ou chronique) ou non maîtrisée, maladie hépatique comme la cirrhose, maladie hépatique décompensée et hépatite active ou chronique (c.-à-d. virus de l'hépatite B quantifiable (ADN-VHB) et/ou HbsAg positif, virus de l'hépatite C quantifiable (ARN-VHC)),
  • Diathèse active et hémorragique
  • Nausées et vomissements réfractaires actuels, maladies gastro-intestinales chroniques, incapacité à avaler le produit formulé ou antécédent de résection intestinale importante qui empêcherait une absorption adéquate d'AZD2014.
  • Problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose et du galactose
  • Diabète de type 1 et de type 2 non contrôlé
  • Maladie rénale préexistante, y compris glomérulonéphrite, syndrome néphritique, syndrome de Fanconi ou acidose tubulaire rénale.