Гормонорецептор-положительная карцинома эндометрия, обработанная двойным ингибитором mTORC1/mTORC2 и анастрозолом (VICTORIA) (VICTORIA)

Критерии включения:

• Пациентка в постменопаузе на момент согласия
• Гистологически подтвержденный диагноз прогрессирующей или рецидивирующей карциномы эндометрия, не поддающийся радикальному лечению. Карциносаркома не подходит.
• Задокументированный рак эндометрия с положительной реакцией на рецепторы эстрогена и/или рецептора прогестерона. Позитивность гормонального рецептора определяется в соответствии с обычной практикой в ​​каждом участвующем центре.
• Наличие образца опухоли до лечения (архивный блок, фиксированный формалином и залитый парафином (FFPE), или свежая биопсия, если это возможно) и наличие по крайней мере одного опухолевого очага, пригодного для биопсии, для биопсии во время лечения.
• Документально подтвержденное прогрессирование заболевания после не более чем одной предшествующей схемы химиотерапии первой линии и/или более чем 2 линий эндокринной терапии при наличии метастазов.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Статус работоспособности (PS) 0 или 1 и минимальная ожидаемая продолжительность жизни 8 недель
• По крайней мере одно измеримое поражение в соответствии с критериями оценки ответа при солидной опухоли (RECIST 1.1)

• Адекватная функция костного мозга, почек и печени, о чем свидетельствуют:

  • Абсолютное количество нейтрофилов > 1,5 x 109/л, тромбоциты > 100 x 109/л, гемоглобин (Hb) >9 г/дл
  • Билирубин сыворотки ≤ 1,5 верхней границы нормы (ВГН), аланинаминотрансфераза и аспартатаминотрансфераза ≤ 2,5 ВГН (≤ 5 ВГН у пациентов с метастазами в печень)
  • Клиренс креатинина > 50 мл/мин (с использованием формулы Кокрофта или формулы MDRD для пациентов старше 65 лет Приложение 3 — Клиренс креатинина)
• Холестерин сыворотки натощак ≤ 300 мг/дл (7,75 ммоль/л) И триглицериды натощак ≤ 2,5 ВГН (разрешены гиполипидемические препараты),
• Глюкоза плазмы натощак ≤7 ммоль/л (126 мг/дл)
• Восстановление после предшествующей значительной токсичности, связанной с лечением, т. е. отсутствие стойкой токсичности, связанной с лечением > 1 степени в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) v4.3, за исключением алопеции 2 степени, анемии 2 степени, но с уровнем гемоглобина > 9 г/дл.

• Минимальный период вымывания перед началом исследуемых препаратов для следующих видов лечения:

  • Любой одобренный или исследуемый лекарственный препарат для лечения рака: > 21 дня
  • Любая химиотерапия, лучевая терапия, андрогены: > 21 дня (не включая паллиативную лучевую терапию очаговых очагов).
  • Любая терапия моноклональными антителами: > 4 недель
  • Большая операция: > 4 недель
  • Малая хирургия (за исключением биопсии опухоли) > 14 дней.
  • Любые гемопоэтические факторы роста (например, филграстим [гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ)], сарграмостим [гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ)]): > 14 дней
  • Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами: > 4 недель.
• Чувствительные субстраты или субстраты с узким терапевтическим диапазоном транспортеров лекарств OATP1B1, OATP1B3, MATE1 и MATE2K: см. соответствующий период вымывания (минимум 5-кратный период полувыведения) в Приложении 5 — Ограниченные CYP и сопутствующие препараты, связанные с переносчиками
• Мощные или умеренные ингибиторы или индукторы CYP3A4/5, Pgp (MDR1) и BCRP — ограниченные сопутствующие препараты, связанные с CYP и переносчиками
• Пациент готов соблюдать меры по защите от солнечного света. Пациентов следует проинформировать о необходимости принятия мер по защите от солнечного света во время введения AZD2014, и им следует рекомендовать принимать такие меры в течение 3 месяцев после получения последней дозы AZD2014.
• Пациент, способный и желающий дать информированное согласие со способностью понимать и готовностью к последующим посещениям.
• Покрывается медицинской страховкой

Критерий исключения:

• Пациент, предварительно получавший нестероидный ингибитор ароматазы
• Активные неконтролируемые или симптоматические метастазы в центральную нервную систему или сдавление спинного мозга
• Клинически значимые аномальные уровни калия или натрия.

• Использование любого запрещенного сопутствующего лечения в период лечения:

  • Любое противораковое лечение (утвержденное или исследуемое), не упомянутое в протоколе.
  • Длительное лечение кортикостероидами или другими иммунодепрессантами. Разрешены стабильные низкие дозы кортикостероидов (если нет противопоказаний) при условии, что они были начаты до последнего прогрессирования заболевания или были начаты по крайней мере за 4 недели до исследуемого лечения. Разрешены местные или ингаляционные кортикостероиды.
  • Мощные или умеренные ингибиторы или индукторы CYP3A4/5, Pgp (MDR1) и BCRP (см. Приложение 5 — Ограниченные CYP и сопутствующие препараты, связанные с переносчиками)
  • Чувствительные субстраты или субстраты с узким терапевтическим диапазоном транспортеров лекарств OATP1B1, OATP1B3, MATE1 и MATE2K за пределами периода вымывания и ограничений, представленных в Приложении 5 — Ограниченные CYP и сопутствующие препараты, связанные с переносчиками)
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к анастрозолу или любому из вспомогательных веществ (моногидрат лактозы, повидон, гликолят крахмала натрия, стеарат магния, гипромеллоза, макрогол 300, диоксид титана)
• История гиперчувствительности к активным или неактивным вспомогательным веществам AZD2014 или препаратам с химической структурой или классом, аналогичным AZD2014.
• Наличие в анамнезе других злокачественных новообразований, за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ, за исключением случаев отсутствия признаков заболевания в течение не менее пяти лет.

• Пациенты с любыми тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями, такими как:

  • Недавняя история определенных сердечно-сосудистых событий или лабораторных параметров, которые могут повлиять на сердечные параметры, включая: нестабильную стенокардию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда ≤6 месяцев до начала приема исследуемого препарата, серьезную неконтролируемую сердечную аритмию или любое другое клинически значимое сердечное заболевание. ; Симптоматическая застойная сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской сердечной ассоциации

• Геморрагический или тромботический инсульт, включая транзиторную ишемическую атаку (ТИА) или любое другое кровотечение в ЦНС.

  • Средний скорректированный интервал QT в покое (QTc), рассчитанный по формуле Фридериции, > 470 мс, полученный на основании 3 электрокардиограмм (ЭКГ), семейного или личного анамнеза синдрома удлиненного или короткого интервала QT, синдрома Бругада или известного анамнеза удлинения интервала QTc или пируэтной тахикардии в течение 12 месяцев пациента, включенного в исследование
  • Нарушение функции сердца на исходном уровне: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%
  • Любые признаки интерстициального заболевания легких и некомпенсированных респираторных заболеваний.
  • Активная (острая или хроническая) или неконтролируемая тяжелая инфекция, заболевание печени, такое как цирроз, декомпенсированное заболевание печени и активный или хронический гепатит (т. поддающийся количественному определению вирус гепатита В (HBV-ДНК) и/или положительный HbsAg, поддающийся количественному определению вирус гепатита С (РНК ВГС)),
  • Активный геморрагический диатез
  • Текущая рефрактерная тошнота и рвота, хронические желудочно-кишечные заболевания, неспособность проглотить состав продукта или предыдущая значительная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию AZD2014.
  • Редкие наследственные проблемы непереносимости галактозы, дефицит лактазы Лаппа или глюкозо-галактозная мальабсорбция
  • Диабет 1 типа и неконтролируемый диабет 2 типа
  • Предшествующее заболевание почек, включая гломерулонефрит, нефритический синдром, синдром Фанкони или почечный канальцевый ацидоз.