Carcinoma endometrial positivo para receptores hormonales tratado con inhibidor dual mTORC1/mTORC2 y anastrozol (VICTORIA) (VICTORIA)

Criterios de inclusión:

• Paciente mujer posmenopáusica en el momento del consentimiento
• Diagnóstico histológicamente confirmado de carcinoma endometrial avanzado o recurrente, no susceptible de tratamientos curativos. Carcinosarcoma no son elegibles.
• Cáncer de endometrio positivo para receptor de estrógeno y/o receptor de progesterona documentado. La positividad del receptor de hormonas se define de acuerdo con la práctica de rutina en cada sitio participante.
• Disponibilidad de una muestra tumoral previa al tratamiento (bloque de archivo fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE) o biopsia fresca si es factible) y presencia de al menos una lesión tumoral biopsiable para biopsia durante el tratamiento
• Progresión documentada de la enfermedad después de no más de un régimen previo de quimioterapia de primera línea y/o más de 2 líneas de terapia endocrina en el entorno metastásico
• Estado funcional (PS) 0 o 1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) y esperanza de vida mínima de 8 semanas
• Al menos una lesión medible según criterios de evaluación de respuesta en tumor sólido (RECIST 1.1)

• Función adecuada de la médula ósea, los riñones y el hígado demostrada por:

  • Recuento absoluto de neutrófilos > 1,5 x 109/L, Plaquetas > 100 x 109/L, Hemoglobina (Hb) >9 g/dL
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 límite superior de la normalidad (LSN), alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa ≤ 2,5 LSN (≤ 5 LSN en pacientes con metástasis hepáticas)
  • Aclaramiento de creatinina > 50 ml/min (utilizando fórmula de Cockcroft o fórmula MDRD para pacientes mayores de 65 años Apéndice 3 - Aclaramiento de creatinina)
• Colesterol sérico en ayunas ≤ 300 mg/dL (7,75 mmol/L) Y triglicéridos en ayunas ≤ 2,5 LSN (medicamentos hipolipemiantes permitidos),
• Glucosa plasmática en ayunas ≤7 mmol/L (126 mg/dL)
• Recuperado de una toxicidad previa significativa relacionada con el tratamiento, es decir, sin toxicidad persistente relacionada con el tratamiento > Grado 1 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) v4.3, excepto alopecia de grado 2, anemia de grado 2 pero con Hb > 9 g/dL.

• Periodo de lavado mínimo antes del inicio de los fármacos del estudio para los siguientes tratamientos:

  • Cualquier tratamiento anticancerígeno aprobado o medicamento en investigación :> 21 días
  • Cualquier quimioterapia, radioterapia, andrógenos: > 21 días (sin incluir radioterapia paliativa en sitios focales).
  • Cualquier terapia con anticuerpos monoclonales: > 4 semanas
  • Cirugía mayor: > 4 semanas
  • Cirugía menor (excluyendo biopsias tumorales) >14 días.
  • Cualquier factor de crecimiento hemopoyético (p. ej., filgrastim [factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF)], sargramostim [factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF)]): > 14 días
  • Vacunados con vacunas vivas atenuadas: > 4 semanas.
• Sustratos de rango terapéutico estrecho o sensibles de los transportadores de fármacos OATP1B1, OATP1B3, MATE1 y MATE2K: consulte el período de lavado apropiado (un mínimo de 5 veces la vida media de eliminación informada) en el Apéndice 5 - Medicamentos concomitantes relacionados con transportadores y CYP restringidos
• Inhibidores o inductores potentes o moderados de CYP3A4/5, Pgp (MDR1) y BCRP: medicamentos concomitantes relacionados con CYP y transportadores restringidos
• Paciente dispuesto a seguir medidas de protección solar. Se debe advertir a los pacientes sobre la necesidad de medidas de protección solar durante la administración de AZD2014, y se les debe aconsejar que adopten dichas medidas durante un período de 3 meses después de recibir su última dosis de AZD2014.
• Paciente capaz y dispuesto a dar su consentimiento informado con capacidad de comprensión y disposición para las visitas de seguimiento.
• Cubierto por un seguro médico

Criterio de exclusión:

• Paciente pretratado con un inhibidor de la aromatasa no esteroideo
• Metástasis activas no controladas o sintomáticas del sistema nervioso central o compresión de la médula espinal
• Niveles anormales clínicamente relevantes de potasio o sodio.

• Uso de cualquier tratamiento concomitante prohibido durante el período de tratamiento:

  • Cualquier tratamiento contra el cáncer (aprobado o en investigación) no mencionado en el protocolo
  • Tratamiento crónico con corticoides u otros agentes inmunosupresores. Se permiten dosis bajas estables de corticosteroides (a menos que estén contraindicados) siempre que se hayan iniciado antes de la última progresión de la enfermedad o se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento del estudio. Se permiten los corticoides tópicos o inhalados.
  • Inhibidores o inductores potentes o moderados de CYP3A4/5, Pgp (MDR1) y BCRP (consulte el Apéndice 5 - Comedicamentos relacionados con CYP y transportadores restringidos)
  • Sustratos sensibles o de rango terapéutico estrecho de los transportadores de fármacos OATP1B1, OATP1B3, MATE1 y MATE2K fuera del período de lavado y las restricciones presentadas en el Apéndice 5 - CYP restringido y medicamentos concomitantes relacionados con el transportador)
• Paciente con hipersensibilidad conocida al anastrozol o a alguno de los excipientes (Lactosa monohidrato, Povidona, Glicolato de almidón sódico, Estearato de magnesio, Hipromelosa, Macrogol 300, Dióxido de titanio)
• Antecedentes de hipersensibilidad a excipientes activos o inactivos de AZD2014 o fármacos con estructura química o clase similar a AZD2014
• Antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas, cáncer de cuello uterino in situ, a menos que hayan estado libres de enfermedad durante al menos cinco años.

• Paciente que tiene alguna condición médica severa y/o no controlada como:

  • Antecedentes recientes de eventos cardiovasculares específicos o parámetros de laboratorio que pueden afectar los parámetros cardíacos, incluidos: angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio ≤ 6 meses antes del inicio del fármaco del estudio, arritmia cardíaca grave no controlada o cualquier otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa ; Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática de clase III o IV de la New York Heart Association

• Accidente cerebrovascular hemorrágico o trombótico, incluido el ataque isquémico transitorio (AIT) o cualquier otra hemorragia del SNC.

  • Intervalo QT medio corregido (QTc) en reposo, calculado con la fórmula de Fridericia, > 470 mseg obtenido a partir de 3 electrocardiogramas (ECG), antecedentes familiares o personales de síndrome de QT largo o corto, síndrome de Brugada o antecedentes conocidos de prolongación de QTc o Torsade de Pointes en los últimos 12 meses del ingreso del paciente al estudio
  • Función cardíaca anormal al inicio: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) <50%
  • Cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial y condiciones respiratorias no compensadas.
  • Infección grave activa (aguda o crónica) o no controlada, enfermedad hepática como cirrosis, enfermedad hepática descompensada y hepatitis activa o crónica (es decir, virus de la hepatitis B cuantificable (VHB-ADN) y/o HbsAg positivo, virus de la hepatitis C cuantificable (VHC-ARN)),
  • Diátesis hemorrágica activa
  • Náuseas y vómitos refractarios actuales, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal significativa previa que impediría la absorción adecuada de AZD2014.
  • Problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa
  • Diabetes tipo 1 y tipo 2 no controlada
  • Enfermedad renal preexistente incluyendo glomerulonefritis, síndrome nefrítico, síndrome de Fanconi o acidosis tubular renal.