Endometriální karcinom pozitivní na hormonální receptor léčený duálním inhibitorem mTORC1/mTORC2 a anastrozolem (VICTORIA) (VICTORIA)

Kritéria pro zařazení:

• Postmenopauzální pacientka v době souhlasu
• Histologicky potvrzená diagnóza pokročilého nebo recidivujícího karcinomu endometria, která není vhodná pro kurativní léčbu. Karcinosarkom nejsou způsobilé.
• Dokumentovaná rakovina endometria pozitivní na estrogenový receptor a/nebo progesteronový receptor. Pozitivita hormonálních receptorů je definována podle rutinní praxe na každém zúčastněném pracovišti.
• Dostupnost vzorku nádoru před léčbou (archivní blokáda zalitá v parafínu fixovaná ve formalínu (FFPE) nebo čerstvá biopsie, je-li to možné) a přítomnost alespoň jedné biopsie nádorové léze pro biopsii během léčby
• Dokumentovaná progrese onemocnění po ne více než jednom předchozím režimu první linie chemoterapie a/nebo více než 2 liniích endokrinní terapie u metastatického onemocnění
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0 nebo 1 a minimální délka života 8 týdnů
• Alespoň jedna měřitelná léze podle kritérií hodnocení odpovědi u solidního nádoru (RECIST 1.1)

• Přiměřená funkce kostní dřeně, ledvin a jater, jak ukazuje:

  • Absolutní počet neutrofilů > 1,5 x 109/l, krevní destičky > 100 x 109/l, hemoglobin (Hb) > 9 g/dl
  • Sérový bilirubin ≤ 1,5 horní hranice normy (ULN), alaninaminotransferáza a aspartátaminotransferáza ≤ 2,5 ULN (≤ 5 ULN u pacientů s jaterními metastázami)
  • Clearance kreatininu > 50 ml/min (s použitím Cockcroftova vzorce nebo vzorce MDRD pro pacienty nad 65 let Příloha 3 – Clearance kreatininu)
• Sérový cholesterol nalačno ≤ 300 mg/dl (7,75 mmol/L) A triglyceridy nalačno ≤ 2,5 ULN (léky snižující hladinu lipidů povoleny),
• Plazmatická glukóza nalačno ≤7 mmol/l (126 mg/dl)
• Obnoveno z předchozí významné toxicity související s léčbou, tj. žádná přetrvávající toxicita související s léčbou > 1. stupeň podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE) v4.3, kromě alopecie 2. stupně, anémie 2. stupně, ale s Hb > 9 g/dl.

• Minimální vymývací období před zahájením podávání studovaných léků pro následující léčby:

  • Jakýkoli schválený nebo zkoušený léčivý přípravek protinádorové léčby: > 21 dní
  • Jakákoli chemoterapie, radiační terapie, androgeny: > 21 dní (nezahrnuje paliativní radioterapii v ohniskových místech).
  • Jakákoli léčba monoklonálními protilátkami: > 4 týdny
  • Velká operace: > 4 týdny
  • Menší chirurgický zákrok (kromě biopsií nádoru) >14 dní.
  • Jakékoli hemopoetické růstové faktory (např. filgrastim [faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF)], sargramostim [faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF)]): > 14 dní
  • Očkováno živými, atenuovanými vakcínami: > 4 týdny.
• Citlivé substráty nebo substráty s úzkým terapeutickým rozsahem přenašečů léčiv OATP1B1, OATP1B3, MATE1 a MATE2K: viz příslušné vymývací období (minimálně 5x hlášený poločas eliminace) v Příloze 5 – Omezená CYP a souběžná medikace související s transportérem
• Silné nebo středně silné inhibitory nebo induktory CYP3A4/5, Pgp (MDR1) a BCRP – omezené CYP a komedikace související s transportérem
• Pacient ochotný dodržovat opatření na ochranu před slunečním zářením. Pacienti by měli být upozorněni na nutnost opatření k ochraně před slunečním zářením během podávání AZD2014 a měli by být upozorněni, aby taková opatření přijali po dobu 3 měsíců po podání poslední dávky AZD2014.
• Pacient schopný a ochotný poskytnout informovaný souhlas se schopností porozumět a ochotou k následným návštěvám.
• Hrazeno zdravotní pojišťovnou

Kritéria vyloučení:

• Pacient předléčený nesteroidním inhibitorem aromatázy
• Aktivní nekontrolované nebo symptomatické metastázy centrálního nervového systému nebo komprese míchy
• Klinicky relevantní abnormální hladiny draslíku nebo sodíku.

• Užívání jakékoli zakázané souběžné léčby během období léčby:

  • Jakákoli protinádorová léčba (schválená nebo zkoušená), která není uvedena v protokolu
  • Chronická léčba kortikosteroidy nebo jinými imunosupresivy. Stabilní nízké dávky kortikosteroidů jsou povoleny (pokud nejsou kontraindikovány) za předpokladu, že byly zahájeny před poslední progresí onemocnění nebo byly zahájeny alespoň 4 týdny před studovanou léčbou. Topické nebo inhalační kortikosteroidy jsou povoleny.
  • Silné nebo středně silné inhibitory nebo induktory CYP3A4/5, Pgp (MDR1) a BCRP (viz Příloha 5 – Komedikace s omezeným CYP a transportérem)
  • Citlivé substráty nebo substráty s úzkým terapeutickým rozsahem přenašečů léčiv OATP1B1, OATP1B3, MATE1 a MATE2K mimo vymývací období a omezení uvedená v Příloze 5 – Omezené CYP a komedikace související s transportérem)
• Pacientka se známou přecitlivělostí na anastrozol nebo na kteroukoli pomocnou látku (monohydrát laktózy, povidon, sodná sůl karboxymethylškrobu, magnesium-stearát, hypromelóza, makrogol 300, oxid titaničitý)
• Anamnéza přecitlivělosti na aktivní nebo neaktivní pomocné látky AZD2014 nebo léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako AZD2014
• Anamnéza jiných zhoubných nádorů s výjimkou bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, in situ karcinomu děložního čípku, pokud nebyly bez onemocnění po dobu alespoň pěti let

• Pacient, který má jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy, jako jsou:

  • Nedávná anamnéza specifických kardiovaskulárních příhod nebo laboratorní parametry, které mohou ovlivnit srdeční parametry, včetně: nestabilní anginy pectoris, symptomatického městnavého srdečního selhání, infarktu myokardu ≤ 6 měsíců před zahájením léčby studovaným lékem, závažné nekontrolované srdeční arytmie nebo jakéhokoli jiného klinicky významného srdečního onemocnění ; Symptomatické městnavé srdeční selhání podle New York Heart Association třídy III nebo IV

• Hemoragická nebo trombotická mrtvice, včetně tranzitorní ischemické ataky (TIA) nebo jakéhokoli jiného krvácení do CNS.

  • Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc), vypočítaný pomocí Fridericiova vzorce, > 470 ms získaný ze 3 elektrokardiogramů (EKG), rodinná nebo osobní anamnéza syndromu dlouhého nebo krátkého QT, Brugadova syndromu nebo známá anamnéza prodloužení QTc nebo Torsade de Pointes do 12 měsíce od vstupu pacienta do studie
  • Abnormální srdeční funkce na začátku: ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %
  • Jakékoli známky intersticiálního plicního onemocnění a nekompenzovaných respiračních stavů.
  • Aktivní (akutní nebo chronická) nebo nekontrolovaná závažná infekce, onemocnění jater, jako je cirhóza, dekompenzované onemocnění jater a aktivní nebo chronická hepatitida (tj. kvantifikovatelný virus hepatitidy B (HBV-DNA) a/nebo pozitivní HbsAg, kvantifikovatelný virus hepatitidy C (HCV-RNA)),
  • Aktivní, krvácející diatéza
  • Současná refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění, neschopnost spolknout formulovaný přípravek nebo předchozí významná resekce střeva, která by bránila adekvátní absorpci AZD2014.
  • Vzácné dědičné problémy s intolerancí galaktózy, Lappovým deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy
  • Diabetes typu 1 a nekontrolovaný diabetes typu 2
  • Preexistující onemocnění ledvin včetně glomerulonefritidy, nefritického syndromu, Fanconiho syndromu nebo renální tubulární acidózy.