Carcinoma endometrial positivo para receptor hormonal tratado por inibidor duplo mTORC1/mTORC2 e anastrozol (VICTORIA) (VICTORIA)

Critério de inclusão:

• Paciente do sexo feminino na pós-menopausa no momento do consentimento
• Diagnóstico confirmado histologicamente de carcinoma endometrial avançado ou recorrente, não passível de tratamentos curativos. Carcinossarcoma não são elegíveis.
• Câncer de endométrio positivo documentado para receptor de estrogênio e/ou receptor de progesterona. A positividade do receptor hormonal é definida de acordo com a prática de rotina em cada local participante.
• Disponibilidade de uma amostra de tumor pré-tratamento (bloco de arquivo fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) ou biópsia recente, se possível) e presença de pelo menos uma lesão tumoral passível de biópsia para biópsia durante o tratamento
• Progressão documentada da doença após não mais do que um regime de quimioterapia de primeira linha anterior e/ou mais de 2 linhas de terapia endócrina no cenário metastático
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1 e expectativa de vida mínima de 8 semanas
• Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios de avaliação de resposta em tumor sólido (RECIST 1.1)

• Medula óssea adequada, função renal e hepática, conforme demonstrado por:

  • Contagem absoluta de neutrófilos > 1,5 x 109/L, Plaquetas > 100 x 109/L, Hemoglobina (Hb) >9 g/dL
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 limite superior do normal (LSN), alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase ≤ 2,5 LSN (≤ 5 LSN em pacientes com metástases hepáticas)
  • Depuração da creatinina > 50 mL/min (usando a fórmula de Cockcroft, ou fórmula MDRD para pacientes acima de 65 anos Apêndice 3 - Depuração da Creatinina)
• Colesterol sérico em jejum ≤ 300 mg/dL (7,75 mmol/L) E triglicerídeos em jejum ≤ 2,5 LSN (drogas hipolipemiantes permitidas),
• Glicemia plasmática em jejum ≤7 mmol/L (126 mg/dL)
• Recuperado de toxicidade significativa anterior relacionada ao tratamento, ou seja, sem toxicidade relacionada ao tratamento persistente > Grau 1 conforme Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) v4.3, exceto alopecia de grau 2, anemia de grau 2, mas com Hb > 9 g/dL.

• Período mínimo de wash-out antes do início dos medicamentos do estudo para os seguintes tratamentos:

  • Qualquer tratamento anticancerígeno aprovado ou medicamento experimental:> 21 dias
  • Qualquer quimioterapia, radioterapia, andrógenos: > 21 dias (não incluindo radioterapia paliativa em locais focais).
  • Qualquer terapia com anticorpo monoclonal: > 4 semanas
  • Cirurgia de grande porte: > 4 semanas
  • Cirurgia menor (excluindo biópsias de tumor) >14 dias.
  • Qualquer fator de crescimento hematopoiético (por exemplo, filgrastim [fator estimulante de colônias de granulócitos (G-CSF)], sargramostim [fator estimulante de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF)]): > 14 dias
  • Vacinado com vacinas vivas atenuadas: > 4 semanas.
• Substratos de intervalo terapêutico sensíveis ou estreitos de transportadores de drogas OATP1B1, OATP1B3, MATE1 e MATE2K: consulte o período de wash-out apropriado (um mínimo de 5 vezes a meia-vida de eliminação relatada) no Apêndice 5 - CYP restrito e co-medicações relacionadas ao transportador
• Inibidores ou indutores potentes ou moderados de CYP3A4/5, Pgp (MDR1) e BCRP - CYP restrito e co-medicações relacionadas ao transportador
• Paciente disposto a seguir medidas de proteção solar. Os pacientes devem ser alertados sobre a necessidade de medidas de proteção solar durante a administração de AZD2014 e devem ser aconselhados a adotar tais medidas por um período de 3 meses após receberem a dose final de AZD2014.
• Paciente capaz e disposto a fornecer consentimento informado com capacidade de compreensão e disposição para visitas de acompanhamento.
• Coberto por um seguro médico

Critério de exclusão:

• Paciente pré-tratado por um inibidor de aromatase não esteróide
• Metástases ativas descontroladas ou sintomáticas do sistema nervoso central ou compressão da medula espinhal
• Níveis anormais clinicamente relevantes de potássio ou sódio.

• Uso de qualquer tratamento concomitante proibido durante o período de tratamento:

  • Qualquer tratamento anticancerígeno (aprovado ou experimental) não mencionado no protocolo
  • Tratamento crônico com corticosteroides ou outros agentes imunossupressores. Baixas doses estáveis ​​de corticosteróides são permitidas (a menos que contra-indicadas), desde que tenham sido iniciadas antes da última progressão da doença ou tenham sido iniciadas pelo menos 4 semanas antes do tratamento do estudo. Corticosteroides tópicos ou inalatórios são permitidos.
  • Inibidores ou indutores potentes ou moderados de CYP3A4/5, Pgp (MDR1) e BCRP (consulte o Apêndice 5 - CYP restrito e co-medicações relacionadas ao transportador)
  • Substratos sensíveis ou de faixa terapêutica estreita dos transportadores de drogas OATP1B1, OATP1B3, MATE1 e MATE2K fora do período de lavagem e restrições apresentadas no Apêndice 5 - CYP restrito e co-medicações relacionadas ao transportador)
• Paciente com hipersensibilidade conhecida ao anastrozol ou a qualquer um dos excipientes (lactose monohidratada, povidona, glicolato de amido sódico, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol 300, dióxido de titânio)
• História de hipersensibilidade a excipientes ativos ou inativos de AZD2014 ou medicamentos com estrutura ou classe química semelhante a AZD2014
• História de outras malignidades, exceto para câncer de pele basocelular ou espinocelular, câncer cervical in situ, a menos que tenham estado livres de doença por pelo menos cinco anos

• Paciente que tem quaisquer condições médicas graves e/ou não controladas, tais como:

  • Histórico recente de eventos cardiovasculares específicos ou parâmetros laboratoriais que podem afetar os parâmetros cardíacos, incluindo: angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, infarto do miocárdio ≤ 6 meses antes do início do medicamento em estudo, arritmia cardíaca grave não controlada ou qualquer outra doença cardíaca clinicamente significativa ; Insuficiência cardíaca congestiva sintomática de Classe III ou IV da New York Heart Association

• AVC hemorrágico ou trombótico, incluindo ataque isquêmico transitório (AIT) ou qualquer outro sangramento do SNC.

  • Intervalo QT médio corrigido em repouso (QTc), calculado usando a fórmula de Fridericia, > 470 ms obtidos de 3 eletrocardiogramas (ECGs), história pessoal ou familiar de síndrome de QT longo ou curto, síndrome de Brugada ou história conhecida de prolongamento de QTc ou Torsade de Pointes em 12 meses da entrada do paciente no estudo
  • Função cardíaca anormal na linha de base: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) <50%
  • Qualquer evidência de doença pulmonar intersticial e condições respiratórias descompensadas.
  • Infecção grave ativa (aguda ou crônica) ou não controlada, doença hepática como cirrose, doença hepática descompensada e hepatite ativa ou crônica (ou seja, vírus da hepatite B quantificável (HBV-DNA) e/ou HbsAg positivo, vírus da hepatite C quantificável (HCV-RNA)),
  • Diátese ativa e hemorrágica
  • Náuseas e vômitos refratários atuais, doenças gastrointestinais crônicas, incapacidade de engolir o produto formulado ou ressecção intestinal significativa anterior que impediria a absorção adequada de AZD2014.
  • Problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose
  • Diabetes tipo 1 e tipo 2 não controlado
  • Doença renal pré-existente, incluindo glomerulonefrite, síndrome nefrítica, síndrome de Fanconi ou acidose tubular renal.