Hormonreceptorpositivt endometrisk karcinom behandlet med dobbelt mTORC1/mTORC2-hæmmer og anastrozol (VICTORIA) (VICTORIA)

Inklusionskriterier:

• Postmenopausal kvindelig patient på tidspunktet for samtykke
• Histologisk bekræftet diagnose af fremskreden eller tilbagevendende endometriekarcinom, ikke modtagelig for helbredende behandlinger. Carcinosarkom er ikke berettiget.
• Dokumenteret østrogenreceptor- og/eller progesteronreceptorpositiv endometriecancer. Hormonreceptorpositivitet er defineret i henhold til rutinepraksis på hvert deltagende sted.
• Tilgængelighed af en præ-behandling tumorprøve (arkivformalinfikseret paraffin-indlejret (FFPE) blok eller frisk biopsi, hvis det er muligt) og tilstedeværelse af mindst én biopsierbar tumorlæsion til biopsi under behandling
• Dokumenteret sygdomsprogression efter ikke mere end én tidligere første-linje kemoterapi og/eller mere end 2 linjer endokrin behandling i metastaserende omgivelser
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0 eller 1 og minimum forventet levetid på 8 uger
• Mindst én målbar læsion i henhold til responsevalueringskriterier i solid tumor (RECIST 1.1)

• Tilstrækkelig knoglemarvs-, nyre- og leverfunktion som vist ved:

  • Absolut neutrofiltal > 1,5 x 109/L, Blodplader > 100 x 109/L, Hæmoglobin (Hb) >9 g/dL
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 øvre normalgrænse (ULN), alaninaminotransferase og aspartataminotransferase ≤ 2,5 ULN (≤ 5 ULN hos patienter med levermetastaser)
  • Kreatininclearance > 50 ml/min (ved brug af Cockcroft-formel eller MDRD-formel til patienter over 65 år Bilag 3 - Kreatininclearance)
• Fastende serumkolesterol ≤ 300 mg/dL (7,75 mmol/L) OG fastende triglycerider ≤ 2,5 ULN (lipidsænkende medicin tilladt),
• Fastende plasmaglukose ≤7 mmol/L (126 mg/dL)
• Genvundet fra tidligere signifikant behandlingsrelateret toksicitet, dvs. ingen vedvarende behandlingsrelateret toksicitet > Grad 1 ifølge Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.3, undtagen grad 2 alopeci, grad 2 anæmi, men med Hb >9 g/dL.

• Minimal udvaskningsperiode før starten af ​​undersøgelsesmedicinen for følgende behandlinger:

  • Ethvert godkendt lægemiddel til kræftbehandling eller forsøgsmedicin:> 21 dage
  • Enhver kemoterapi, strålebehandling, androgener: > 21 dage (ikke inklusive palliativ strålebehandling på fokale steder).
  • Enhver monoklonal antistofbehandling: > 4 uger
  • Større operation: > 4 uger
  • Mindre operation (eksklusive tumorbiopsier) >14 dage.
  • Eventuelle hæmopoietiske vækstfaktorer (f.eks. filgrastim [granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF)], sargramostim [granulocyt-makrofagkolonistimulerende faktor (GM-CSF)]): > 14 dage
  • Vaccineret med levende, svækkede vacciner: > 4 uger.
• Følsomme eller snævre terapeutiske substrater af lægemiddeltransportører OATP1B1, OATP1B3, MATE1 og MATE2K: se den passende udvaskningsperiode (minimum 5 x rapporteret eliminationshalveringstid) i appendiks 5 - Begrænset CYP og transportørrelaterede samtidige medicineringer
• Potente eller moderate hæmmere eller induktorer af CYP3A4/5, Pgp (MDR1) og BCRP - Begrænset CYP og transporterrelaterede samtidige medicin
• Patient villig til at følge foranstaltninger til beskyttelse mod sollys. Patienter bør informeres om behovet for sollysbeskyttelse under administration af AZD2014 og bør rådes til at tage sådanne forholdsregler i en periode på 3 måneder efter at have modtaget deres sidste dosis af AZD2014.
• Patient i stand til og villig til at give informeret samtykke med forståelsesevne og vilje til opfølgende besøg.
• Dækket af en sygeforsikring

Ekskluderingskriterier:

• Patient forbehandlet med en ikke-steroid aromatasehæmmer
• Aktive ukontrollerede eller symptomatiske metastaser i centralnervesystemet eller rygmarvskompression
• Klinisk relevante unormale niveauer af kalium eller natrium.

• Brug af enhver forbudt samtidig behandling i behandlingsperioden:

  • Enhver anti-cancerbehandling (godkendt eller undersøgelse), der ikke er nævnt i protokollen
  • Kronisk behandling med kortikosteroider eller andre immunsuppressive midler. Stabile lave doser af kortikosteroider er tilladt (medmindre kontraindiceret) forudsat at de blev påbegyndt før den sidste sygdomsprogression eller blev startet mindst 4 uger før undersøgelsesbehandlingen. Topiske eller inhalerede kortikosteroider er tilladt.
  • Potente eller moderate hæmmere eller induktorer af CYP3A4/5, Pgp (MDR1) og BCRP (se bilag 5 - Begrænset CYP og transportørrelaterede samtidige medicineringer)
  • Følsomme eller snævre terapeutiske substrater for lægemiddeltransporterne OATP1B1, OATP1B3, MATE1 og MATE2K uden for udvaskningsperioden og restriktioner præsenteret i Appendiks 5 - Begrænset CYP og transportørrelaterede samtidige medicineringer)
• Patient med kendt overfølsomhed over for anastrozol eller over for et eller flere af hjælpestofferne (laktosemonohydrat, povidon, natriumstivelsesglykolat, magnesiumstearat, hypromellose, makrogol 300, titandioxid)
• Anamnese med overfølsomhed over for aktive eller inaktive hjælpestoffer af AZD2014 eller lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som AZD2014
• Anamnese med andre maligne sygdomme undtagen basalcelle- eller pladecellehudkræft, in situ livmoderhalskræft, medmindre de har været sygdomsfri i mindst fem år

• Patient, der har nogen alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande såsom:

  • Nylig historie med specifikke kardiovaskulære hændelser eller laboratorieparametre, der kan påvirke hjerteparametre, herunder: ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, myokardieinfarkt ≤6 måneder før start af studiemedicin, alvorlig ukontrolleret hjertearytmi eller enhver anden klinisk signifikant hjertesygdom ; Symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens af New York heart Association klasse III eller IV

• Hæmoragisk eller trombotisk slagtilfælde, inklusive forbigående iskæmisk anfald (TIA) eller enhver anden CNS-blødning.

  • Gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (QTc), beregnet ved hjælp af Fridericias formel, > 470 msek opnået fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er), familie eller personlig historie med langt eller kort QT-syndrom, Brugada-syndrom eller kendt historie med QTc-forlængelse eller Torsade de Pointes inden for 12 måneder efter patientens deltagelse i undersøgelsen
  • Unormal hjertefunktion ved baseline: venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <50 %
  • Ethvert tegn på interstitiel lungesygdom og ukompenserede luftvejstilstande.
  • Aktiv (akut eller kronisk) eller ukontrolleret alvorlig infektion, leversygdom såsom cirrhose, dekompenseret leversygdom og aktiv eller kronisk hepatitis (dvs. kvantificerbart hepatitis B-virus (HBV-DNA) og/eller positivt HbsAg, kvantificerbart hepatitis C-virus (HCV-RNA)),
  • Aktiv, blødende diatese
  • Aktuel refraktær kvalme og opkastning, kroniske mave-tarmsygdomme, manglende evne til at sluge det formulerede produkt eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af AZD2014.
  • Sjældne arvelige problemer med galactoseintolerance, Lapp lactase-mangel eller glucose-galactose malabsorption
  • Type 1 og ukontrolleret type 2 diabetes
  • Eksisterende nyresygdom, herunder glomerulonefritis, nefritisk syndrom, Fanconi-syndrom eller renal tubulær acidose.