Hormonreceptorpositivt endometriskt karcinom behandlat med dubbla mTORC1/mTORC2-hämmare och anastrozol (VICTORIA) (VICTORIA)

Inklusionskriterier:

• Postmenopausal kvinnlig patient vid tidpunkten för samtycke
• Histologiskt bekräftad diagnos av avancerad eller återkommande endometriekarcinom, inte mottaglig för botande behandlingar. Karcinosarkom är inte berättigade.
• Dokumenterad östrogenreceptor- och/eller progesteronreceptorpositiv endometriecancer. Hormonreceptorpositivitet definieras enligt rutinpraxis på varje deltagande plats.
• Tillgänglighet av ett förbehandlingstumörprov (arkivformalinfixerat paraffininbäddat (FFPE) block eller färsk biopsi om möjligt) och närvaro av minst en biopsierbar tumörskada för biopsi under behandling
• Dokumenterad sjukdomsprogression efter inte mer än en tidigare första linjens kemoterapiregim och/eller mer än 2 linjers endokrin behandling i metastaserande miljö
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) 0 eller 1 och minsta förväntade livslängd på 8 veckor
• Minst en mätbar lesion enligt svarsutvärderingskriterier i solid tumör (RECIST 1.1)

• Tillräcklig benmärgs-, njur- och leverfunktion som visas av:

  • Absolut antal neutrofiler > 1,5 x 109/L, Trombocyter > 100 x 109/L, Hemoglobin (Hb) >9 g/dL
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 övre normalgräns (ULN), alaninaminotransferas och aspartataminotransferas ≤ 2,5 ULN (≤ 5 ULN hos patienter med levermetastaser)
  • Kreatininclearance > 50 ml/min (med Cockcroft formula eller MDRD formula för patienter över 65 år Bilaga 3 - Kreatininclearance)
• Fastande serumkolesterol ≤ 300 mg/dL (7,75 mmol/L) OCH fastande triglycerider ≤ 2,5 ULN (lipidsänkande läkemedel tillåtna),
• Fastande plasmaglukos ≤7 mmol/L (126 mg/dL)
• Återställd från tidigare betydande behandlingsrelaterad toxicitet, dvs. ingen ihållande behandlingsrelaterad toxicitet > Grad 1 enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.3, förutom grad 2 alopeci, grad 2 anemi men med Hb >9 g/dL.

• Minimal uttvättningsperiod före start av studieläkemedlen för följande behandlingar:

  • Eventuellt godkänt läkemedel mot cancerbehandling eller prövningsläkemedel:> 21 dagar
  • Eventuell kemoterapi, strålbehandling, androgener: > 21 dagar (exklusive palliativ strålbehandling vid fokala platser).
  • Eventuell monoklonal antikroppsbehandling: > 4 veckor
  • Stor operation: > 4 veckor
  • Mindre operation (exklusive tumörbiopsier) >14 dagar.
  • Alla hemopoetiska tillväxtfaktorer (t.ex. filgrastim [granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF)], sargramostim [granulocyt-makrofagkolonistimulerande faktor (GM-CSF)]): > 14 dagar
  • Vaccinerad med levande, försvagade vacciner: > 4 veckor.
• Känsliga eller snäva terapeutiska substrat för läkemedelstransportörerna OATP1B1, OATP1B3, MATE1 och MATE2K: se lämplig uttvättningsperiod (minst 5 gånger rapporterad halveringstid för eliminering) i bilaga 5 - Begränsad CYP och transportörrelaterade samtidiga läkemedel
• Potenta eller måttliga hämmare eller inducerare av CYP3A4/5, Pgp (MDR1) och BCRP - Begränsad CYP och transportörrelaterade samtidiga läkemedel
• Patient villig att följa solljusskyddsåtgärder. Patienter bör informeras om behovet av solljusskyddsåtgärder under administrering av AZD2014, och bör rådas att vidta sådana åtgärder under en period av 3 månader efter att de fått sin sista dos av AZD2014.
• Patienten kan och vill ge informerat samtycke med förmåga att förstå och vilja till uppföljningsbesök.
• Täcks av en sjukförsäkring

Exklusions kriterier:

• Patient förbehandlad med en icke-steroid aromatashämmare
• Aktiva okontrollerade eller symtomatiska metastaser i centrala nervsystemet eller ryggmärgskompression
• Kliniskt relevanta onormala nivåer av kalium eller natrium.

• Användning av förbjuden samtidig behandling under behandlingsperioden:

  • Eventuell anti-cancerbehandling (godkänd eller undersökande) som inte nämns i protokollet
  • Kronisk behandling med kortikosteroider eller andra immunsuppressiva medel. Stabila lågdoser av kortikosteroider är tillåtna (såvida de inte är kontraindicerade) förutsatt att de påbörjades före den senaste sjukdomsprogressionen eller påbörjades minst 4 veckor före studiebehandlingen. Topikala eller inhalerade kortikosteroider är tillåtna.
  • Potenta eller måttliga hämmare eller inducerare av CYP3A4/5, Pgp (MDR1) och BCRP (se bilaga 5 - Begränsad CYP och transportörsrelaterade samtidiga läkemedel)
  • Känsliga eller smala terapeutiska substrat för läkemedelstransportörerna OATP1B1, OATP1B3, MATE1 och MATE2K utanför tvättningsperioden och restriktioner som presenteras i bilaga 5 - Begränsad CYP och transportörrelaterade sammediciner)
• Patient med känd överkänslighet mot anastrozol eller mot något av hjälpämnena (laktosmonohydrat, povidon, natriumstärkelseglykolat, magnesiumstearat, hypromellos, makrogol 300, titandioxid)
• Tidigare överkänslighet mot aktiva eller inaktiva hjälpämnen av AZD2014 eller läkemedel med liknande kemisk struktur eller klass som AZD2014
• Historik av andra maligniteter förutom basalcells- eller skivepitelcancer hudcancer, in situ livmoderhalscancer, såvida de inte har varit sjukdomsfria i minst fem år

• Patient som har några allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd som:

  • Nya anamnes på specifika kardiovaskulära händelser eller laboratorieparametrar som kan påverka hjärtparametrar inklusive: instabil angina pectoris, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, hjärtinfarkt ≤6 månader före start av studieläkemedlet, allvarlig okontrollerad hjärtarytmi eller någon annan kliniskt signifikant hjärtsjukdom ; Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt av New York heart Association klass III eller IV

• Hemorragisk eller trombotisk stroke, inklusive transient ischemisk attack (TIA) eller någon annan CNS-blödning.

  • Genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall (QTc), beräknat med Fridericias formel, > 470 ms erhållet från 3 elektrokardiogram (EKG), familje- eller personlig historia av långt eller kort QT-syndrom, Brugadas syndrom eller känd historia av QTc-förlängning eller Torsade de Pointes inom 12 månader efter att patienten deltog i studien
  • Onormal hjärtfunktion vid baslinjen: vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) <50 %
  • Alla tecken på interstitiell lungsjukdom och okompenserade andningssjukdomar.
  • Aktiv (akut eller kronisk) eller okontrollerad allvarlig infektion, leversjukdom som cirros, dekompenserad leversjukdom och aktiv eller kronisk hepatit (dvs. kvantifierbart hepatit B-virus (HBV-DNA) och/eller positivt HbsAg, kvantifierbart hepatit C-virus (HCV-RNA)),
  • Aktiv, blödande diates
  • Aktuellt refraktärt illamående och kräkningar, kroniska gastrointestinala sjukdomar, oförmåga att svälja den formulerade produkten eller tidigare betydande tarmresektion som skulle förhindra adekvat absorption av AZD2014.
  • Sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, Lapp-laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption
  • Typ 1 och okontrollerad typ 2-diabetes
  • Redan existerande njursjukdom inklusive glomerulonefrit, nefritiskt syndrom, Fanconis syndrom eller renal tubulär acidos.