Saracatinib 在淋巴管平滑肌瘤病患者中的安全性和有效性 (SLAM-2)
2020年7月28日 更新者：Nicola Hanania、Baylor College of Medicine
正在进行这项研究以确定 saracatinib 是否对 LAM 受试者有潜在益处。
根据该试验的信息，将需要进行额外的临床开发试验。
该研究还将测试在 9 个月内每天一次给予 125 毫克 saracatinib 的耐受性。
研究概览
详细说明
结节性硬化症 (TSC) 是由结节性硬化症 1 (TSC1) 或 TSC2 抑癌基因突变引起的常染色体显性遗传病。 TSC 的特征是广泛组织中的肿瘤、癫痫发作、智力低下、自闭症和器官衰竭。 淋巴管平滑肌瘤病 (LAM) 是患有 TSC 的女性的主要肺部表现，是一种进行性肺部疾病，其特征是非典型平滑肌样细胞（TSC-/- LAM 细胞）浸润和实质囊肿形成。 由于 TSC2 基因的体细胞突变，不符合 TSC 诊断标准的女性可能会出现散发性 LAM。
本研究的长期目标是为 LAM 患者制定新的治疗策略。 观察到的 LAM 细胞在浸润性生长模式、转移潜能和细胞分化改变方面的行为让人联想到正在经历上皮-间质转化 (EMT) 的细胞。 Src 激酶是细胞增殖、运动、侵袭和 EMT 的关键调节剂。 最近的结果表明自噬促进活性 Src 的降解。 因此，已知发生在 LAM 细胞中的 mTOR 激活导致的自噬减少可能在这些细胞中活性 Src 的积累中发挥重要作用。 Src 通过上调其转录抑制因子来抑制 E-钙粘蛋白的转录。 初步数据显示，LAM 患者肺组织以及培养的 TSC2-/- 细胞中活性 Src 增加。 此外，在 TSC2-/- 细胞中，E-钙粘蛋白显着减少并且不像在野生型细胞中那样定位于质膜。
本研究的重点是检查 Src 抑制是否代表 LAM 中的潜在治疗策略。 有人提出，TSC2-/- 细胞中的 Src 激活会导致 E-钙粘蛋白减少、细胞间粘附丧失以及这些细胞的致癌和转移潜能升高。 TSC2-/- 细胞中 Src 活性增加可能是由于与 mTOR 过度激活相关的自噬抑制所致。 因此，使用 Src 抑制剂可能会导致肿瘤生长减少并阻止 TSC2-/- 细胞的传播。 在这项研究中，研究人员将评估 Src 抑制在 LAM 受试者中的安全性和有效性。
许多 Src 抑制剂现在正在对患有一系列不同肿瘤的患者进行临床试验。 达沙替尼是一种口服三磷酸腺苷 (ATP) 竞争性 Src 抑制剂，现已获准临床用于慢性粒细胞白血病或急性淋巴细胞白血病患者。 然而，达沙替尼比沙拉替尼具有更广泛的“脱靶”抑制活性，包括对 Abl、ephrin 受体激酶、血小板衍生生长因子受体和 c-KIT（一种受体酪氨酸激酶和一种肿瘤标志物）的有效活性。 也称为 CD117 和干细胞因子受体。） 相比之下，saracatinib 对 Src 的偏好超过 Abl 激酶的 10 倍以上，并且对其他酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶的活性非常小。 在安全性和药代动力学方面，沙拉卡替尼已经在多项临床试验中得到表征。
研究人员进行了一项 Phase1b 研究，以测试各种剂量的 Saracatinib 在 LAM 受试者中的安全性。 1b 期试验的目的是根据 LAM 人群的安全性和耐受性确定最佳剂量。 三个递增剂量的 saracatinib；研究了 50、125 和 175 毫克。 Saracatinib 每天口服一次。 总体而言，受试者对 Saracatinib 的耐受性良好。 研究人员选择了 125 毫克的剂量来进一步测试该 2a 期试验的安全性和有效性。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
28
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
-
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California
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Stanford、California、美国、94305
- Stanford University
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Illinois
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Chicago、Illinois、美国、90153
- Loyola Medical Center
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Maryland
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Bethesda、Maryland、美国、20814
- Laboratory of Translational Research NHLBI
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Ohio
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Cincinnati、Ohio、美国、45267
- University of Cincinnati
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Texas
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Houston、Texas、美国、77030
- Baylor College of Medicine - Ben Taub General Hospital
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 至 65年 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
女性
描述
纳入标准：
- 女性患者。 应该注意的是，LAM 几乎只发生在女性身上。
- 18 至 65 岁。
- 所有患者都必须诊断为 LAM，其定义为胸部计算机断层扫描 (CT) 上相容的囊性改变和以下情况之一：
- 符合 LAM 的开胸、经支气管或胸腔穿刺活检
- 与 LAM 一致的开放式或穿刺式腹部活检结果
- 结节性硬结瘤复合体 (TSC)、肾血管平滑肌脂肪瘤、囊性腹部淋巴管瘤或胸部或腹部乳糜积液病史的临床表现
- 血清血管内皮生长因子 D (VEGF-D) > 800 pg/ml
- 受试者最近的第一秒用力呼气容积 (FEV1) 必须减少 > 50 毫升/年，如在入组前的最后 24 个月内至少间隔 6 个月测量的至少两次肺功能测试 (PFT) 所示学习。
排除标准：
- 当前感染。
- 过去2个月内做过大手术
- 晚期血液学、肾脏、肝脏、非 LAM 肺部疾病或代谢疾病；或 BMI >35
- 在 30 天内使用另一种研究药物
- 在 30 天内使用 mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶标）抑制剂
- 以前的肺移植。
- 无法参加预定的门诊就诊
- 无法给予知情同意
- 无法进行肺功能测试
- 过去两年内有恶性肿瘤史，除鳞状或基底细胞皮肤癌或成功切除或治疗后的状态。
- 哺乳妈妈
- 当前或计划怀孕。
- 没有使用足够的避孕措施（在有生育能力的女性中）。
- 过去 30 天内健康状况发生重大临床变化
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的：沙拉卡替尼
Saracatinib 将以 125 毫克的剂量每天一次口服给药，持续 9 个月。
Saracatinib 以粉红色药片形式提供。
|
每次访问时，受试者将收到足够 90 天 +/- 14 天的药片。
受试者将每 90 天进行一次药物问责以及安全性和有效性测试，包括肺功能测试、实验室测试，包括肝肾概况、每次就诊时的尿妊娠测试、生命体征、身体检查 - 任何医学上显着的变化基线访问将被记录，所有不良事件将被监控直到解决。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
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FEV1
大体时间：9个月
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9个月
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次要结果测量
结果测量 |
大体时间 |
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MRI 上体积测量的血管平滑肌脂肪瘤
大体时间：12个月
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12个月
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胸部 CT 测量的肺囊肿大小
大体时间：9个月
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9个月
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VEGF-D 血清水平
大体时间：12个月
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12个月
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其他结果措施
结果测量 |
大体时间 |
|---|---|
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肺功能测试
大体时间：12个月
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12个月
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
合作者
调查人员
- 首席研究员：Francis X McCormack, MD、University of Cincinnati
- 学习椅：Tony Eissa, MD、Baylor College of Medicine
- 首席研究员：Nicola A Hanania, MD、Ben Taub Hospital
- 首席研究员：Daniel Dilling, MD、Loyola University
- 首席研究员：Stephen Ruoss, MD、Stanford University
- 首席研究员：Joel Moss, MD、Laboratory of Translational Research - NHLBI
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
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研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2016年4月1日
初级完成 (实际的)
2019年7月30日
研究完成 (实际的)
2019年7月30日
研究注册日期
首次提交
2016年3月31日
首先提交符合 QC 标准的
2016年4月12日
首次发布 (估计)
2016年4月13日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2020年7月30日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2020年7月28日
最后验证
2020年7月1日
更多信息
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