Bezpieczeństwo i skuteczność saracatinibu u pacjentów z limfangioleiomiomatozą (SLAM-2)

Zespół stwardnienia guzowatego (TSC) jest autosomalnym dominującym zaburzeniem spowodowanym mutacjami w genach supresorowych stwardnienia guzowatego 1 (TSC1) lub TSC2. TSC charakteryzuje się guzami w szerokim zakresie tkanek, drgawkami, upośledzeniem umysłowym, autyzmem i niewydolnością narządów. Limfangioleiomiomatoza (LAM), główny objaw płucny u kobiet z TSC, jest postępującą chorobą płuc charakteryzującą się naciekaniem atypowych komórek mięśni gładkich (komórki TSC-/-LAM) i tworzeniem torbieli miąższowych. Sporadyczne LAM mogą rozwinąć się u kobiet, które nie spełniają kryteriów rozpoznania TSC, z powodu mutacji somatycznych w genie TSC2.

Długoterminowym celem tych badań jest opracowanie nowych strategii terapeutycznych dla pacjentów z LAM. Obserwowane zachowanie komórek LAM w odniesieniu do ich wzorca wzrostu naciekającego, potencjału przerzutowego i zmienionego różnicowania komórek przypomina komórki przechodzące przemianę nabłonkowo-mezenchymalną (EMT). Kinazy Src są kluczowymi regulatorami proliferacji, ruchliwości, inwazyjności i EMT komórek. Ostatnie wyniki wykazały, że autofagia sprzyja degradacji aktywnego Src. W ten sposób zmniejszona autofagia spowodowana aktywacją mTOR, o której wiadomo, że występuje w komórkach LAM, może odgrywać znaczącą rolę w akumulacji aktywnego Src w tych komórkach. Src hamuje transkrypcję E-kadheryny poprzez regulację w górę jej represorów transkrypcji. Wstępne dane ujawniają wzrost aktywnego Src w tkankach płuc pacjentów z LAM, jak również w hodowanych komórkach TSC2-/-. Ponadto, w komórkach TSC2-/-, E-kadheryna jest znacznie zmniejszona i nie lokalizuje się w błonie plazmatycznej, jak ma to miejsce w komórkach typu dzikiego.

Celem tego badania jest zbadanie, czy hamowanie Src stanowi potencjalną strategię terapeutyczną w LAM. Sugeruje się, że aktywacja Src w komórkach TSC2-/- skutkuje redukcją E-kadheryny, utratą adhezji komórka-komórka oraz podwyższeniem potencjału onkogennego i metastatycznego tych komórek. Zwiększona aktywność Src w komórkach TSC2-/- jest prawdopodobnie spowodowana hamowaniem autofagii związanej z hiperaktywacją mTOR. Dlatego zastosowanie inhibitorów Src może prowadzić do zmniejszenia wzrostu nowotworu i zapobiegania rozprzestrzenianiu się komórek TSC2-/-. W tym badaniu badacze ocenią bezpieczeństwo i skuteczność hamowania Src u pacjentów z LAM.

Szereg inhibitorów Src jest obecnie w badaniach klinicznych u pacjentów z różnymi nowotworami. Dasatynib, doustny inhibitor Src kompetytywny wobec adenozynotrójfosforanu (ATP), został dopuszczony do stosowania klinicznego u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową lub ostrą białaczką limfoblastyczną. Jednak dazatynib ma szerszą aktywność hamującą „poza celem” niż sarakatynib, w tym silną aktywność przeciwko Abl, kinazom receptora efryny, receptorowi płytkopochodnego czynnika wzrostu i c-KIT (rodzaj receptorowej kinazy tyrozynowej i rodzaj markera nowotworowego. Nazywany również CD117 i receptorem czynnika komórek macierzystych). W przeciwieństwie do tego sarakatynib ma ponad 10-krotnie większą preferencję wobec kinaz Src niż Abl i wykazuje bardzo małą aktywność wobec innych kinaz tyrozynowych i serynowo/treoninowych. Sarakatynib został już scharakteryzowany w wielu badaniach klinicznych pod względem bezpieczeństwa i farmakokinetyki.

Badacze przeprowadzili badanie fazy 1b w celu sprawdzenia bezpieczeństwa różnych dawek sarakatynibu u pacjentów z LAM. Celem badania fazy 1b było określenie dawki optymalnej pod względem bezpieczeństwa i tolerancji w populacji LAM. Trzy zwiększające się dawki sarakatynibu; Badano 50, 125 i 175 mg. Sarakatynib podawano doustnie raz dziennie. Ogólnie rzecz biorąc, badani dobrze tolerowali sarakatynib. Badacze wybrali dawkę 125 mg do przeprowadzenia dalszych badań zarówno bezpieczeństwa, jak i skuteczności w tym badaniu fazy 2a.