Sikkerhed og effektivitet af Saracatinib hos personer med lymfangioleiomyomatose (SLAM-2)

Tuberøs sklerosekompleks (TSC) er en autosomal dominerende lidelse forårsaget af mutationer i tuberøs sklerosekompleks 1 (TSC1) eller TSC2 tumorsuppressorgener. TSC er karakteriseret ved tumorer i en lang række væv, anfald, mental retardering, autisme og organsvigt. Lymphangioleiomyomatosis (LAM), den største pulmonale manifestation hos kvinder med TSC, er en fremadskridende lungesygdom karakteriseret ved infiltration af atypiske glatte muskel-lignende celler (TSC-/- LAM-celler) og dannelse af parenkymale cyster. Sporadisk LAM kan udvikle sig hos kvinder, der ikke opfylder kriterierne for diagnosticering af TSC på grund af somatiske mutationer i TSC2-genet.

Det langsigtede mål med denne forskning er at udtænke nye terapeutiske strategier for patienter med LAM. Den observerede adfærd af LAM-celler med hensyn til deres infiltrative vækstmønster, metastatiske potentiale og ændrede celledifferentiering minder om celler, der gennemgår epitel-mesenkymal overgang (EMT). Src-kinaser er nøgleregulatorer af cellulær proliferation, motilitet, invasivitet og EMT. Nylige resultater har vist, at autofagi fremmer nedbrydning af aktiv Src. Derved kan nedsat autofagi på grund af mTOR-aktivering, der vides at forekomme i LAM-celler, spille en væsentlig rolle i akkumulering af aktiv Src i disse celler. Src undertrykker transskription af E-cadherin ved at opregulere dets transkriptionelle repressorer. De foreløbige data afslører en stigning i aktivt Src i lungevæv hos patienter med LAM såvel som i dyrkede TSC2-/- celler. Yderligere, i TSC2-/- celler er E-cadherin betydeligt reduceret og lokaliseres ikke til plasmamembranen, som det gør i vildtypeceller.

Fokus for denne undersøgelse er at undersøge, om Src-hæmning repræsenterer en potentiel terapeutisk strategi i LAM. Det foreslås, at Src-aktivering i TSC2-/- celler resulterer i reduktion af E-cadherin, tab af celle-celleadhæsion og forhøjelse af onkogent og metastatisk potentiale af disse celler. Den øgede Src-aktivitet i TSC2-/- celler er sandsynligvis forårsaget af hæmning af autofagi forbundet med hyperaktivering af mTOR. Derfor kan brugen af ​​Src-hæmmere føre til en reduktion i tumorvækst og forhindre spredning af TSC2-/- celler. I denne undersøgelse vil efterforskerne evaluere sikkerheden og effektiviteten af ​​Src-hæmning hos forsøgspersoner med LAM.

En række inhibitorer af Src er nu i kliniske forsøg med patienter med en række forskellige tumorer. Dasatinib, en oral adenosintriphosphat (ATP)-kompetitiv Src-hæmmer, er nu godkendt til klinisk brug hos patienter med kronisk myeloid leukæmi eller akut lymfatisk leukæmi. Dasatinib har imidlertid en bredere "off target"-hæmmende aktivitet end saracatinib, herunder potent aktivitet mod Abl, ephrinreceptorkinaser, blodpladeafledt vækstfaktorreceptor og c-KIT (type receptortyrosinkinase og en type tumormarkør. Også kaldet CD117 og stamcellefaktorreceptor.) I modsætning hertil har saracatinib en >10 gange præference for Src frem for Abl-kinaser og har meget lille aktivitet mod andre tyrosin- og serin/threoninkinaser. Saracatinib er allerede blevet karakteriseret i adskillige kliniske forsøg med hensyn til sikkerhed og farmakokinetik.

Efterforskerne har gennemført et fase1b-studie for at teste sikkerheden af ​​forskellige doser af Saracatinib hos LAM-personer. Formålet med fase1b-studiet var at bestemme den optimale dosis med hensyn til sikkerhed og tolerabilitet i LAM-populationen. Tre eskalerende doser af saracatinib; 50, 125 og 175 mg blev undersøgt. Saracatinib blev givet oralt én gang dagligt. Generelt tolererede forsøgspersoner Saracatinib godt. Efterforskerne valgte dosis på 125 mg til at udføre yderligere test af både sikkerhed og effekt i dette fase 2a-studie.