Безопасность и эффективность саракатиниба у пациентов с лимфангиолейомиоматозом (SLAM-2)

Комплекс туберозного склероза (TSC) представляет собой аутосомно-доминантное заболевание, вызванное мутациями в генах-супрессорах туберозного склероза 1 (TSC1) или TSC2. TSC характеризуется опухолями в широком диапазоне тканей, судорогами, умственной отсталостью, аутизмом и недостаточностью органов. Лимфангиолейомиоматоз (LAM), основное легочное проявление у женщин с TSC, представляет собой прогрессирующее заболевание легких, характеризующееся инфильтрацией атипичными гладкомышечными клетками (TSC-/- LAM-клетки) и образованием паренхиматозных кист. Спорадический ЛАМ может развиваться у женщин, не отвечающих критериям диагностики ТС, вследствие соматических мутаций в гене TSC2.

Долгосрочной целью этого исследования является разработка новых терапевтических стратегий для пациентов с ЛАМ. Наблюдаемое поведение клеток LAM в отношении их инфильтративного характера роста, метастатического потенциала и измененной клеточной дифференцировки напоминает клетки, подвергающиеся эпителиально-мезенхимальному переходу (ЕМТ). Киназы Src являются ключевыми регуляторами клеточной пролиферации, подвижности, инвазивности и ЭМП. Недавние результаты показали, что аутофагия способствует деградации активного Src. Таким образом, снижение аутофагии из-за активации mTOR, которая, как известно, происходит в клетках LAM, может играть существенную роль в накоплении активного Src в этих клетках. Src подавляет транскрипцию E-кадгерина, активируя его репрессоры транскрипции. Предварительные данные свидетельствуют об увеличении активного Src в тканях легких больных ЛАМ, а также в культивируемых клетках TSC2-/-. Кроме того, в клетках TSC2-/- Е-кадгерин значительно снижен и не локализуется на плазматической мембране, как в клетках дикого типа.

Основное внимание в этом исследовании уделяется изучению того, представляет ли ингибирование Src потенциальную терапевтическую стратегию при LAM. Предполагается, что активация Src в клетках TSC2-/- приводит к снижению E-кадгерина, потере межклеточной адгезии и повышению онкогенного и метастатического потенциала этих клеток. Повышенная активность Src в клетках TSC2-/-, вероятно, вызвана ингибированием аутофагии, связанной с гиперактивацией mTOR. Следовательно, использование ингибиторов Src может привести к снижению роста опухоли и предотвратить диссеминацию клеток TSC2-/-. В этом исследовании исследователи будут оценивать безопасность и эффективность ингибирования Src у субъектов с LAM.

Ряд ингибиторов Src в настоящее время проходит клинические испытания у пациентов с различными опухолями. Дазатиниб, пероральный ингибитор Src, конкурирующий с аденозинтрифосфатом (АТФ), в настоящее время одобрен для клинического применения у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом или острым лимфобластным лейкозом. Однако дазатиниб обладает более широкой «нецелевой» ингибирующей активностью, чем саракатиниб, в том числе мощной активностью в отношении Abl, киназ рецептора эфрина, рецептора тромбоцитарного фактора роста и c-KIT (тип рецепторной тирозинкиназы и тип онкомаркера). Также называется CD117 и рецептором фактора стволовых клеток.) Напротив, саракатиниб имеет более чем 10-кратное преимущество в отношении киназ Src по сравнению с киназами Abl и имеет очень низкую активность в отношении других тирозинкиназ и серин/треонинкиназ. Саракатиниб уже был охарактеризован в многочисленных клинических испытаниях с точки зрения безопасности и фармакокинетики.

Исследователи провели исследование фазы 1b, чтобы проверить безопасность различных доз саракатиниба у пациентов с ЛАМ. Цель исследования фазы 1b состояла в том, чтобы определить оптимальную дозу с точки зрения безопасности и переносимости в популяции LAM. три возрастающие дозы саракатиниба; Были изучены дозы 50, 125 и 175 мг. Саракатиниб назначали перорально один раз в день. В целом пациенты хорошо переносили Саракатиниб. Исследователи выбрали дозу 125 мг для проведения дальнейшего тестирования как безопасности, так и эффективности в этом испытании фазы 2а.