Sicurezza ed efficacia di Saracatinib nei soggetti con linfangioleiomiomatosi (SLAM-2)

Il complesso della sclerosi tuberosa (TSC) è una malattia autosomica dominante causata da mutazioni nei geni oncosoppressori del complesso della sclerosi tuberosa 1 (TSC1) o TSC2. La TSC è caratterizzata da tumori in una vasta gamma di tessuti, convulsioni, ritardo mentale, autismo e insufficienza d'organo. La linfangioleiomiomatosi (LAM), la principale manifestazione polmonare nelle donne con TSC, è una malattia polmonare progressiva caratterizzata dall'infiltrazione di cellule simili alla muscolatura liscia atipica (cellule TSC-/-LAM) e dalla formazione di cisti parenchimali. La LAM sporadica può svilupparsi in donne che non soddisfano i criteri per la diagnosi di TSC, a causa di mutazioni somatiche nel gene TSC2.

L'obiettivo a lungo termine di questa ricerca è ideare nuove strategie terapeutiche per i pazienti con LAM. Il comportamento osservato delle cellule LAM rispetto al loro modello di crescita infiltrativa, potenziale metastatico e differenziazione cellulare alterata ricorda le cellule in fase di transizione epiteliale-mesenchimale (EMT). Le chinasi Src sono regolatori chiave della proliferazione cellulare, della motilità, dell'invasività e dell'EMT. Risultati recenti hanno dimostrato che l'autofagia promuove il degrado di Src attivo. Pertanto, la diminuzione dell'autofagia dovuta all'attivazione di mTOR nota per verificarsi nelle cellule LAM, può svolgere un ruolo significativo nell'accumulo di Src attivo in queste cellule. Src sopprime la trascrizione della E-caderina sovraregolando i suoi repressori trascrizionali. I dati preliminari rivelano un aumento di Src attivo nei tessuti polmonari di pazienti con LAM così come nelle cellule TSC2-/- in coltura. Inoltre, nelle cellule TSC2-/-, la E-caderina è notevolmente ridotta e non si localizza sulla membrana plasmatica, come nelle cellule wild-type.

L'obiettivo di questo studio è esaminare se l'inibizione di Src rappresenta una potenziale strategia terapeutica nella LAM. Si propone che l'attivazione di Src nelle cellule TSC2-/- comporti la riduzione della E-caderina, la perdita di adesione cellula-cellula e l'aumento del potenziale oncogenico e metastatico di queste cellule. L'aumentata attività di Src nelle cellule TSC2-/- è probabilmente causata dall'inibizione dell'autofagia associata all'iperattivazione di mTOR. Pertanto, l'uso di inibitori di Src può portare a una riduzione della crescita tumorale e prevenire la disseminazione di cellule TSC2-/-. In questo studio, i ricercatori valuteranno la sicurezza e l'efficacia dell'inibizione di Src nei soggetti con LAM.

Un certo numero di inibitori di Src sono ora in sperimentazione clinica in pazienti con una gamma di tumori diversi. Dasatinib, un inibitore Src competitivo orale dell'adenosina trifosfato (ATP), è ora approvato per l'uso clinico in pazienti con leucemia mieloide cronica o leucemia linfoblastica acuta. Tuttavia, dasatinib ha un'attività inibitoria "off target" più ampia rispetto a saracatinib, inclusa una potente attività contro Abl, chinasi del recettore dell'efrina, recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine e c-KIT (tipo di recettore tirosina chinasi e un tipo di marcatore tumorale. Chiamato anche CD117 e recettore del fattore delle cellule staminali.) Al contrario, saracatinib ha una preferenza >10 volte per le chinasi Src rispetto ad Abl e ha un'attività molto ridotta contro altre tirosina e serina/treonina chinasi. Saracatinib è già stato caratterizzato in molteplici studi clinici in termini di sicurezza e farmacocinetica.

I ricercatori hanno condotto uno studio di Fase 1b per testare la sicurezza di varie dosi di Saracatinib nei soggetti LAM. Lo scopo dello studio di Fase 1b era determinare la dose ottimale in termini di sicurezza e tollerabilità nella popolazione LAM. Tre dosi crescenti di saracatinib; Sono stati studiati 50, 125 e 175 mg. Saracatinib è stato somministrato per via orale una volta al giorno. Nel complesso, i soggetti hanno tollerato bene Saracatinib. I ricercatori hanno scelto la dose di 125 mg per condurre ulteriori test di sicurezza ed efficacia in questo studio di fase 2a.