Segurança e Eficácia do Saracatinibe em Indivíduos com Linfangioleiomiomatose (SLAM-2)

O complexo da esclerose tuberosa (TSC) é uma doença autossômica dominante causada por mutações nos genes supressores tumorais do complexo 1 da esclerose tuberosa (TSC1) ou TSC2. O TSC é caracterizado por tumores em uma ampla variedade de tecidos, convulsões, retardo mental, autismo e falência de órgãos. Linfangioleiomiomatose (LAM), a principal manifestação pulmonar em mulheres com TSC, é uma doença pulmonar progressiva caracterizada por infiltração de células atípicas do tipo músculo liso (células TSC-/- LAM) e formação de cistos parenquimatosos. LAM esporádico pode se desenvolver em mulheres que não preenchem os critérios para o diagnóstico de TSC, devido a mutações somáticas no gene TSC2.

O objetivo de longo prazo desta pesquisa é desenvolver novas estratégias terapêuticas para pacientes com LAM. O comportamento observado das células LAM em relação ao seu padrão de crescimento infiltrativo, potencial metastático e diferenciação celular alterada é uma reminiscência de células submetidas à transição epitelial-mesenquimal (EMT). Src quinases são reguladores chave da proliferação celular, motilidade, invasividade e EMT. Resultados recentes mostraram que a autofagia promove a degradação do Src ativo. Assim, a autofagia diminuída devido à ativação do mTOR conhecida por ocorrer nas células LAM, pode desempenhar um papel significativo no acúmulo de Src ativo nessas células. Src suprime a transcrição da E-caderina pela regulação positiva de seus repressores transcricionais. Os dados preliminares revelam um aumento de Src ativo em tecidos pulmonares de pacientes com LAM, bem como em células TSC2-/- cultivadas. Além disso, nas células TSC2-/-, a E-caderina é consideravelmente reduzida e não se localiza na membrana plasmática, como acontece nas células do tipo selvagem.

O foco deste estudo é examinar se a inibição de Src representa uma potencial estratégia terapêutica na LAM. Propõe-se que a ativação de Src em células TSC2-/- resulta na redução da E-caderina, perda da adesão célula-célula e elevação do potencial oncogênico e metastático dessas células. O aumento da atividade de Src em células TSC2-/- é provavelmente causado pela inibição da autofagia associada à hiperativação de mTOR. Portanto, o uso de inibidores de Src pode levar à redução do crescimento tumoral e impedir a disseminação de células TSC2-/-. Neste estudo, os investigadores irão avaliar a segurança e eficácia da inibição de Src em indivíduos com LAM.

Vários inibidores de Src estão agora em ensaios clínicos em pacientes com uma variedade de tumores diferentes. O dasatinibe, um inibidor Src oral competitivo de adenosina trifosfato (ATP), está agora aprovado para uso clínico em pacientes com leucemia mielóide crônica ou leucemia linfoblástica aguda. No entanto, o dasatinibe tem uma atividade inibitória 'fora do alvo' mais ampla do que o saracatinibe, incluindo atividade potente contra Abl, receptor de efrina quinase, receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas e c-KIT (tipo de receptor de tirosina quinase e um tipo de marcador tumoral. Também chamado de CD117 e receptor de fator de célula-tronco.) Em contraste, o saracatinib tem uma preferência >10 vezes por Src sobre Abl quinases e tem muito pouca atividade contra outras tirosinas e serina/treonina quinases. Saracatinib já foi caracterizado em vários ensaios clínicos em termos de segurança e farmacocinética.

Os investigadores conduziram um estudo de Fase 1b para testar a segurança de várias doses de Saracatinib em indivíduos com LAM. O objetivo do ensaio Phase1b foi determinar a dose ideal em termos de segurança e tolerabilidade na população LAM. Três doses crescentes de saracatinibe; 50, 125 e 175 mg foram estudados. Saracatinibe foi administrado por via oral uma vez ao dia. No geral, os indivíduos toleraram bem o Saracatinibe. Os investigadores escolheram a dose de 125 mg para realizar testes adicionais de segurança e eficácia neste estudo de Fase 2a.