Sicherheit und Wirksamkeit von Saracatinib bei Patienten mit Lymphangioleiomyomatose (SLAM-2)

Der Tuberöse-Sklerose-Komplex (TSC) ist eine autosomal dominante Erkrankung, die durch Mutationen in den Tuberöse-Sklerose-Komplex-1- (TSC1) oder TSC2-Tumorsuppressorgenen verursacht wird. TSC ist gekennzeichnet durch Tumore in einer Vielzahl von Geweben, Krampfanfälle, geistige Behinderung, Autismus und Organversagen. Die Lymphangioleiomyomatose (LAM), die wichtigste pulmonale Manifestation bei Frauen mit TSC, ist eine fortschreitende Lungenerkrankung, die durch die Infiltration von atypischen glattmuskelähnlichen Zellen (TSC-/-LAM-Zellen) und die Bildung von Parenchymzysten gekennzeichnet ist. Sporadische LAM kann sich aufgrund somatischer Mutationen im TSC2-Gen bei Frauen entwickeln, die die Kriterien für die Diagnose von TSC nicht erfüllen.

Das langfristige Ziel dieser Forschung ist es, neue therapeutische Strategien für Patienten mit LAM zu entwickeln. Das beobachtete Verhalten von LAM-Zellen in Bezug auf ihr infiltratives Wachstumsmuster, ihr metastatisches Potenzial und ihre veränderte Zelldifferenzierung erinnert an Zellen, die einen epithelial-mesenchymalen Übergang (EMT) durchlaufen. Src-Kinasen sind Schlüsselregulatoren der zellulären Proliferation, Motilität, Invasivität und EMT. Jüngste Ergebnisse haben gezeigt, dass Autophagie den Abbau von aktivem Src fördert. Dadurch kann eine verringerte Autophagie aufgrund der mTOR-Aktivierung, von der bekannt ist, dass sie in LAM-Zellen auftritt, eine bedeutende Rolle bei der Akkumulation von aktivem Src in diesen Zellen spielen. Src unterdrückt die Transkription von E-Cadherin, indem es seine transkriptionellen Repressoren hochreguliert. Die vorläufigen Daten zeigen einen Anstieg des aktiven Src im Lungengewebe von Patienten mit LAM sowie in kultivierten TSC2-/--Zellen. Darüber hinaus ist E-Cadherin in TSC2-/--Zellen erheblich reduziert und lokalisiert sich nicht an der Plasmamembran, wie es in Wildtyp-Zellen der Fall ist.

Der Fokus dieser Studie liegt auf der Untersuchung, ob die Src-Hemmung eine mögliche therapeutische Strategie bei LAM darstellt. Es wird vermutet, dass die Src-Aktivierung in TSC2-/--Zellen zu einer Verringerung von E-Cadherin, einem Verlust der Zell-Zell-Adhäsion und einer Erhöhung des onkogenen und metastatischen Potenzials dieser Zellen führt. Die erhöhte Src-Aktivität in TSC2-/--Zellen wird wahrscheinlich durch die Hemmung der Autophagie verursacht, die mit der Hyperaktivierung von mTOR einhergeht. Daher kann die Verwendung von Src-Inhibitoren zu einer Verringerung des Tumorwachstums führen und die Ausbreitung von TSC2-/--Zellen verhindern. In dieser Studie werden die Forscher die Sicherheit und Wirksamkeit der Src-Hemmung bei Patienten mit LAM bewerten.

Eine Reihe von Inhibitoren von Src befinden sich derzeit in klinischen Studien bei Patienten mit einer Reihe unterschiedlicher Tumoren. Dasatinib, ein oraler Adenosintriphosphat (ATP)-kompetitiver Src-Inhibitor, ist jetzt für die klinische Anwendung bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie oder akuter lymphoblastischer Leukämie zugelassen. Dasatinib hat jedoch eine breitere „Off-Target“-Hemmaktivität als Saracatinib, einschließlich einer starken Aktivität gegen Abl, Ephrin-Rezeptorkinasen, Thrombozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptor und c-KIT (eine Art von Rezeptor-Tyrosinkinase und eine Art von Tumormarker). Auch CD117 und Stammzellfaktor-Rezeptor genannt.) Im Gegensatz dazu hat Saracatinib eine >10-fache Präferenz für Src gegenüber Abl-Kinasen und hat eine sehr geringe Aktivität gegen andere Tyrosin- und Serin/Threonin-Kinasen. Saracatinib wurde bereits in mehreren klinischen Studien hinsichtlich Sicherheit und Pharmakokinetik charakterisiert.

Die Prüfärzte haben eine Phase-1b-Studie durchgeführt, um die Sicherheit verschiedener Saracatinib-Dosen bei LAM-Patienten zu testen. Der Zweck der Phase-1b-Studie bestand darin, die optimale Dosis im Hinblick auf Sicherheit und Verträglichkeit in der LAM-Population zu bestimmen. Drei eskalierende Dosen Saracatinib; 50, 125 und 175 mg wurden untersucht. Saracatinib wurde einmal täglich oral verabreicht. Insgesamt haben die Probanden Saracatinib gut vertragen. Die Prüfärzte wählten die Dosis von 125 mg, um weitere Tests zur Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Phase-2a-Studie durchzuführen.