Sikkerhet og effekt av Saracatinib hos personer med lymfangioleiomyomatose (SLAM-2)

Tuberøs sklerosekompleks (TSC) er en autosomal dominant lidelse forårsaket av mutasjoner i tuberøs sklerosekompleks 1 (TSC1) eller TSC2 tumorsuppressorgener. TSC er preget av svulster i et bredt spekter av vev, anfall, mental retardasjon, autisme og organsvikt. Lymphangioleiomyomatosis (LAM), den viktigste lungemanifestasjonen hos kvinner med TSC, er en progressiv lungesykdom karakterisert ved infiltrasjon av atypiske glatte muskel-lignende celler (TSC-/- LAM-celler) og dannelse av parenkymale cyster. Sporadisk LAM kan utvikles hos kvinner som ikke oppfyller kriteriene for diagnostisering av TSC, på grunn av somatiske mutasjoner i TSC2-genet.

Det langsiktige målet med denne forskningen er å utvikle nye terapeutiske strategier for pasienter med LAM. Den observerte oppførselen til LAM-celler med hensyn til deres infiltrative vekstmønster, metastatisk potensial og endret celledifferensiering minner om celler som gjennomgår epitel-mesenkymal overgang (EMT). Src-kinaser er nøkkelregulatorer for cellulær spredning, motilitet, invasivitet og EMT. Nyere resultater har vist at autofagi fremmer nedbrytning av aktiv Src. Derved kan redusert autofagi på grunn av mTOR-aktivering som er kjent for å forekomme i LAM-celler, spille en betydelig rolle i akkumulering av aktiv Src i disse cellene. Src undertrykker transkripsjon av E-cadherin ved å oppregulere dets transkripsjonsrepressorer. De foreløpige dataene viser en økning i aktiv Src i lungevev hos pasienter med LAM så vel som i dyrkede TSC2-/- celler. Videre, i TSC2-/-celler, er E-cadherin betydelig redusert og lokaliseres ikke til plasmamembranen, slik det gjør i villtypeceller.

Fokuset for denne studien er å undersøke om Src-hemming representerer en potensiell terapeutisk strategi i LAM. Det er foreslått at Src-aktivering i TSC2-/- celler resulterer i reduksjon av E-cadherin, tap av celle-celleadhesjon og økning av onkogent og metastatisk potensial for disse cellene. Den økte Src-aktiviteten i TSC2-/- celler er sannsynligvis forårsaket av hemming av autofagi assosiert med hyperaktivering av mTOR. Derfor kan bruk av Src-hemmere føre til reduksjon i tumorvekst og forhindre spredning av TSC2-/- celler. I denne studien vil etterforskerne evaluere sikkerheten og effekten av Src-hemming hos personer med LAM.

En rekke hemmere av Src er nå i kliniske studier på pasienter med en rekke forskjellige svulster. Dasatinib, en oral adenosintrifosfat (ATP)-konkurransedyktig Src-hemmer, er nå godkjent for klinisk bruk hos pasienter med kronisk myeloid leukemi eller akutt lymfatisk leukemi. Imidlertid har dasatinib en bredere "off-mål"-hemmende aktivitet enn saracatinib, inkludert potent aktivitet mot Abl, efrinreseptorkinaser, plateavledet vekstfaktorreseptor og c-KIT (type reseptor tyrosinkinase og en type tumormarkør. Også kalt CD117 og stamcellefaktorreseptor.) I motsetning til dette har saracatinib >10 ganger preferanse for Src fremfor Abl-kinaser og har svært liten aktivitet mot andre tyrosin- og serin/treoninkinaser. Saracatinib har allerede blitt karakterisert i flere kliniske studier når det gjelder sikkerhet og farmakokinetikk.

Etterforskerne har utført en fase1b-studie for å teste sikkerheten til ulike doser av Saracatinib hos LAM-personer. Hensikten med fase1b-studien var å bestemme den optimale dosen når det gjelder sikkerhet og toleranse i LAM-populasjonen. Tre økende doser saracatinib; 50, 125 og 175 mg ble studert. Saracatinib ble gitt oralt én gang daglig. Generelt tolererte forsøkspersoner Saracatinib godt. Etterforskerne valgte dosen på 125 mg for å gjennomføre ytterligere testing av både sikkerhet og effekt i denne fase 2a-studien.