Innocuité et efficacité du saracatinib chez les sujets atteints de lymphangioléiomyomatose (SLAM-2)

Le complexe de sclérose tubéreuse (TSC) est une maladie autosomique dominante causée par des mutations des gènes suppresseurs de tumeurs du complexe 1 de la sclérose tubéreuse (TSC1) ou TSC2. La TSC se caractérise par des tumeurs dans un large éventail de tissus, des convulsions, un retard mental, l'autisme et une défaillance organique. La lymphangioléiomyomatose (LAM), la principale manifestation pulmonaire chez les femmes atteintes de STB, est une maladie pulmonaire progressive caractérisée par une infiltration de cellules musculaires lisses atypiques (cellules TSC-/-LAM) et la formation de kystes parenchymateux. La LAM sporadique peut se développer chez les femmes qui ne répondent pas aux critères de diagnostic de TSC, en raison de mutations somatiques du gène TSC2.

L'objectif à long terme de cette recherche est de concevoir de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les patients atteints de LAM. Le comportement observé des cellules LAM en ce qui concerne leur schéma de croissance infiltrant, leur potentiel métastatique et leur différenciation cellulaire altérée rappelle les cellules subissant une transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT). Les kinases Src sont des régulateurs clés de la prolifération cellulaire, de la motilité, de l'invasivité et de l'EMT. Des résultats récents ont montré que l'autophagie favorise la dégradation de la Src active. Ainsi, une diminution de l'autophagie due à l'activation de mTOR connue pour se produire dans les cellules LAM peut jouer un rôle important dans l'accumulation de Src actif dans ces cellules. Src supprime la transcription de la E-cadhérine en régulant positivement ses répresseurs transcriptionnels. Les données préliminaires révèlent une augmentation de la Src active dans les tissus pulmonaires des patients atteints de LAM ainsi que dans les cellules TSC2-/- en culture. De plus, dans les cellules TSC2-/-, la E-cadhérine est considérablement réduite et ne se localise pas sur la membrane plasmique, comme c'est le cas dans les cellules de type sauvage.

L'objectif de cette étude est d'examiner si l'inhibition de Src représente une stratégie thérapeutique potentielle dans la LAM. Il est proposé que l'activation de Src dans les cellules TSC2-/- entraîne la réduction de la E-cadhérine, la perte d'adhérence cellule-cellule et l'élévation du potentiel oncogène et métastatique de ces cellules. L'augmentation de l'activité Src dans les cellules TSC2-/- est probablement causée par l'inhibition de l'autophagie associée à l'hyper-activation de mTOR. Par conséquent, l'utilisation d'inhibiteurs de Src peut entraîner une réduction de la croissance tumorale et empêcher la dissémination des cellules TSC2-/-. Dans cette étude, les chercheurs évalueront l'innocuité et l'efficacité de l'inhibition de la Src chez les sujets atteints de LAM.

Un certain nombre d'inhibiteurs de la Src font actuellement l'objet d'essais cliniques chez des patients atteints de différentes tumeurs. Le dasatinib, un inhibiteur oral de Src compétitif avec l'adénosine triphosphate (ATP), est maintenant approuvé pour une utilisation clinique chez les patients atteints de leucémie myéloïde chronique ou de leucémie aiguë lymphoblastique. Cependant, le dasatinib a une activité inhibitrice "hors cible" plus large que le saracatinib, y compris une activité puissante contre l'Abl, les kinases du récepteur de l'éphrine, le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes et le c-KIT (type de récepteur tyrosine kinase et un type de marqueur tumoral. Aussi appelé CD117 et récepteur du facteur des cellules souches.) En revanche, le saracatinib a une préférence > 10 fois supérieure pour Src par rapport aux kinases Abl et a très peu d'activité contre les autres tyrosine et sérine/thréonine kinases. Le saracatinib a déjà été caractérisé dans de multiples essais cliniques en termes de sécurité et de pharmacocinétique.

Les investigateurs ont mené une étude de Phase1b pour tester l'innocuité de différentes doses de Saracatinib chez des sujets LAM. L'objectif de l'essai de phase 1b était de déterminer la dose optimale en termes de sécurité et de tolérabilité dans la population LAM. Trois doses croissantes de saracatinib ; 50, 125 et 175 mg ont été étudiés. Le saracatinib était administré par voie orale une fois par jour. Dans l'ensemble, les sujets ont bien toléré le Saracatinib. Les enquêteurs ont choisi la dose de 125 mg pour effectuer d'autres tests d'innocuité et d'efficacité dans cet essai de phase 2a.