Seguridad y eficacia de Saracatinib en sujetos con linfangioleiomiomatosis (SLAM-2)

El complejo de esclerosis tuberosa (TSC) es un trastorno autosómico dominante causado por mutaciones en el complejo de esclerosis tuberosa 1 (TSC1) o en los genes supresores de tumores TSC2. El CET se caracteriza por tumores en una amplia gama de tejidos, convulsiones, retraso mental, autismo y falla orgánica. La linfangioleiomiomatosis (LAM), la principal manifestación pulmonar en mujeres con CET, es una enfermedad pulmonar progresiva caracterizada por la infiltración de células atípicas parecidas al músculo liso (células TSC-/- LAM) y la formación de quistes parenquimatosos. La LAM esporádica puede desarrollarse en mujeres que no cumplen los criterios para el diagnóstico de CET, debido a mutaciones somáticas en el gen TSC2.

El objetivo a largo plazo de esta investigación es diseñar nuevas estrategias terapéuticas para pacientes con LAM. El comportamiento observado de las células LAM con respecto a su patrón de crecimiento infiltrativo, potencial metastásico y diferenciación celular alterada recuerda a las células que experimentan una transición epitelial-mesenquimatosa (EMT). Las quinasas Src son reguladores clave de la proliferación celular, la motilidad, la invasividad y la EMT. Resultados recientes han demostrado que la autofagia promueve la degradación de Src activo. Por lo tanto, la disminución de la autofagia debido a la activación de mTOR que se sabe que ocurre en las células LAM puede desempeñar un papel importante en la acumulación de Src activa en estas células. Src suprime la transcripción de E-cadherina al aumentar sus represores transcripcionales. Los datos preliminares revelan un aumento de Src activa en tejidos pulmonares de pacientes con LAM, así como en células TSC2-/- cultivadas. Además, en las células TSC2-/-, la E-cadherina se reduce considerablemente y no se localiza en la membrana plasmática, como ocurre en las células de tipo salvaje.

El enfoque de este estudio es examinar si la inhibición de Src representa una posible estrategia terapéutica en LAM. Se propone que la activación de Src en células TSC2-/- da como resultado la reducción de E-cadherina, pérdida de adhesión célula-célula y elevación del potencial oncogénico y metastásico de estas células. El aumento de la actividad de Src en las células TSC2-/- probablemente se deba a la inhibición de la autofagia asociada con la hiperactivación de mTOR. Por lo tanto, el uso de inhibidores de Src puede conducir a una reducción del crecimiento tumoral y prevenir la diseminación de células TSC2-/-. En este estudio, los investigadores evaluarán la seguridad y eficacia de la inhibición de Src en sujetos con LAM.

Varios inhibidores de Src se encuentran ahora en ensayos clínicos en pacientes con una variedad de tumores diferentes. Dasatinib, un inhibidor oral de Src competitivo con trifosfato de adenosina (ATP), ahora está aprobado para uso clínico en pacientes con leucemia mieloide crónica o leucemia linfoblástica aguda. Sin embargo, dasatinib tiene una actividad inhibidora 'fuera del objetivo' más amplia que saracatinib, incluida una potente actividad contra Abl, quinasas receptoras de efrina, receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas y c-KIT (tipo de receptor tirosina quinasa y un tipo de marcador tumoral). También llamado CD117 y receptor del factor de células madre.) En contraste, saracatinib tiene una preferencia >10 veces por las cinasas Src sobre Abl y tiene muy poca actividad contra otras tirosina y serina/treonina cinasas. Saracatinib ya ha sido caracterizado en múltiples ensayos clínicos en términos de seguridad y farmacocinética.

Los investigadores han realizado un estudio Phase1b para probar la seguridad de varias dosis de Saracatinib en sujetos LAM. El propósito del ensayo Phase1b fue determinar la dosis óptima en términos de seguridad y tolerabilidad en la población LAM. Tres dosis crecientes de saracatinib; Se estudiaron 50, 125 y 175 mg. Saracatinib se administró por vía oral una vez al día. En general, los sujetos toleraron bien Saracatinib. Los investigadores eligieron la dosis de 125 mg para realizar más pruebas de seguridad y eficacia en este ensayo de Fase 2a.