Säkerhet och effekt av Saracatinib hos patienter med lymfangioleiomyomatos (SLAM-2)

Tuberös skleroskomplex (TSC) är en autosomal dominant sjukdom som orsakas av mutationer i tuberös skleroskomplex 1 (TSC1) eller TSC2 tumörsuppressorgener. TSC kännetecknas av tumörer i ett brett spektrum av vävnader, anfall, mental retardation, autism och organsvikt. Lymphangioleiomyomatosis (LAM), den huvudsakliga lungmanifestationen hos kvinnor med TSC, är en progressiv lungsjukdom som kännetecknas av infiltration av atypiska glatta muskelliknande celler (TSC-/- LAM-celler) och bildning av parenkymala cystor. Sporadisk LAM kan utvecklas hos kvinnor som inte uppfyller kriterierna för diagnos av TSC på grund av somatiska mutationer i TSC2-genen.

Det långsiktiga målet med denna forskning är att ta fram nya terapeutiska strategier för patienter med LAM. Det observerade beteendet hos LAM-celler med avseende på deras infiltrativa tillväxtmönster, metastatiska potential och förändrade celldifferentiering påminner om celler som genomgår epitelial-mesenkymal övergång (EMT). Src-kinaser är nyckelregulatorer för cellulär proliferation, motilitet, invasivitet och EMT. Nya resultat har visat att autofagi främjar nedbrytning av aktiv Src. Därigenom kan minskad autofagi på grund av mTOR-aktivering som är känd för att förekomma i LAM-celler spela en betydande roll vid ackumulering av aktiv Src i dessa celler. Src undertrycker transkription av E-cadherin genom att uppreglera dess transkriptionsrepressorer. De preliminära data avslöjar en ökning av aktiv Src i lungvävnader hos patienter med LAM såväl som i odlade TSC2-/- celler. Vidare, i TSC2-/-celler, är E-cadherin avsevärt reducerat och lokaliseras inte till plasmamembranet, som det gör i vildtypsceller.

Fokus för denna studie är att undersöka om Src-hämning representerar en potentiell terapeutisk strategi i LAM. Det föreslås att Src-aktivering i TSC2-/- celler resulterar i minskning av E-cadherin, förlust av cell-celladhesion och förhöjning av onkogen och metastaserande potential hos dessa celler. Den ökade Src-aktiviteten i TSC2-/-celler orsakas sannolikt av hämning av autofagi associerad med hyperaktivering av mTOR. Därför kan användningen av Src-hämmare leda till en minskning av tumörtillväxt och förhindra spridning av TSC2-/- celler. I denna studie kommer utredarna att utvärdera säkerheten och effekten av Src-hämning hos patienter med LAM.

Ett antal hämmare av Src är nu i kliniska prövningar på patienter med en rad olika tumörer. Dasatinib, en oral adenosintrifosfat (ATP)-kompetitiv Src-hämmare, är nu godkänd för klinisk användning hos patienter med kronisk myeloid leukemi eller akut lymfoblastisk leukemi. Men dasatinib har en bredare hämmande aktivitet utanför målet än saracatinib, inklusive potent aktivitet mot Abl, efrinreceptorkinaser, trombocythärledd tillväxtfaktorreceptor och c-KIT (typ av receptortyrosinkinas och en typ av tumörmarkör. Kallas även CD117 och stamcellsfaktorreceptor.) Däremot har saracatinib en >10-faldig preferens för Src framför Abl-kinaser och har mycket liten aktivitet mot andra tyrosin- och serin/treoninkinaser. Saracatinib har redan karakteriserats i flera kliniska prövningar vad gäller säkerhet och farmakokinetik.

Utredarna har genomfört en fas 1b-studie för att testa säkerheten hos olika doser av Saracatinib i LAM-ämnen. Syftet med fas 1b-studien var att bestämma den optimala dosen vad gäller säkerhet och tolerabilitet i LAM-populationen. Tre eskalerande doser av saracatinib; 50, 125 och 175 mg studerades. Saracatinib gavs oralt en gång om dagen. Totalt sett tolererade försökspersonerna Saracatinib väl. Utredarna valde dosen 125 mg för att genomföra ytterligare tester av både säkerhet och effekt i denna fas 2a-studie.