帕博利珠单抗联合卡铂和吉西他滨治疗转移性三阴性乳腺癌患者的研究

第 1 部分的主题纳入标准：安全磨合研究

1. 经病理证实患有转移性三阴性浸润性乳腺癌的女性（所有三种受体 ER、PR 和 HER2 的中央证实免疫表型均为阴性）。
2. 激素受体状态（ER和PR）免疫组化均≤5%，HER2状态通过免疫组化（0或1+表示阴性）或荧光原位杂交（扩增比<2.0表示阴性）证实。
3. 具有可评估的疾病，或具有可测量的临床疾病：可测量的疾病，定义为根据 RECIST（版本 v1.1）定义的 CT 扫描中至少 1 个一维可测量的病变。
4. 年龄 > 18 岁。
5. 疾病阶段：不可切除的转移性疾病。
6. 患者在转移环境中接受了多达 2 种针对其疾病的既往治疗方案。
7. 患者适合卡铂和吉西他滨化疗。
8. ECOG 性能状态 0 - 2。
9. 注册后 10 天内进行充分的器官功能测试和血液学指标。
10. 有生育能力的女性受试者在登记前 72 小时内的尿液或血清妊娠应为阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
11. 有生育能力的女性受试者必须愿意使用 2 种节育方法或手术绝育，或在研究过程中直至最后一次研究药物给药后 120 天内停止异性恋活动。 有生育能力的受试者是那些未经过手术绝育或未月经超过 1 年的受试者。
12. 根据监管和机构指南签署书面知情同意书

第 1 部分的受试者排除标准：安全磨合研究

1. 在研究首次给药后 4 周内参加另一项研究药物试验的患者。
2. 在入组前 12 个月内接受过卡铂/吉西他滨治疗的患者，或在卡铂或顺铂治疗期间肿瘤进展的受试者。
3. 患有基线 2 级神经病变的患者。
4. 激素受体阳性乳腺癌患者（ER 和/或 PR > 5%）和 HER-2 阳性乳腺癌患者（通过免疫组化 3+ 表示阳性状态或荧光原位杂交扩增比 ≥2.0 表示阳性地位）。
5. 在研究后 4 周内诊断为免疫抑制或接受类固醇治疗或其他免疫抑制治疗。
6. 活动性自身免疫性疾病或有记录的自身免疫性疾病病史，或过去 2 年需要全身治疗的综合征（即，使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。 患有白斑病或已解决的儿童哮喘/过敏症的受试者将是该规则的例外。 需要间歇使用支气管扩张剂或局部类固醇注射的受试者不会被排除在研究之外。 患有甲状腺功能减退症且接受激素替代治疗或 Sjögren 综合征的受试者不会被排除在研究之外。
7. 有间质性肺病或活动性非感染性肺炎的证据。
8. 在研究第 1 天之前的 4 周内曾使用过单克隆抗体，或未从 4 周前服用药物引起的不良事件中恢复（即，≤ 1 级或基线）。
9. 在研究第 1 天之前的 2 周内接受过化疗、靶向小分子治疗或放射治疗，或因先前使用药物引起的不良事件尚未恢复（即≤ 1 级或基线）。
10. 如果受试者接受了大手术，他们必须在开始治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。
11. 在过去 5 年内进展和/或需要治疗的已知其他恶性肿瘤。 除了已经完成潜在治愈性治疗的皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌或原位宫颈癌。
12. 预期寿命不到3个月。
13. 已知是人类免疫缺陷病毒 (HIV1/2) 携带者的患者。
14. 已知为乙型和丙型肝炎病毒携带者的患者。
15. 既往接受过抗程序​​性细胞死亡 1 (PD-1)、抗程序性细胞死亡 1 配体 (PDL-1)、抗 PD-L2、抗 CD137 抗体或抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原的治疗-4 (CTLA-4) 抗体。
16. 从预筛查或筛查访视开始到最后一剂试验治疗后 120 天，在试验的预计时间内怀孕、哺乳或预期怀孕。
17. 需要全身治疗的活动性感染。
18. 活性物质滥用或精神障碍。
19. 已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 先前治疗过脑转移的受试者可以参加，前提是他们稳定（在第一次试验治疗前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据转移，并且在试验治疗前至少 7 天未使用类固醇。
20. 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最佳利益，在治疗研究者看来。
21. 在第一次试验治疗前 30 天内接受过活疫苗接种。

第 2 部分的受试者纳入标准（随机 II 期临床试验）

1. 经病理证实患有转移性三阴性浸润性乳腺癌（局部证实免疫表型所有三种受体 ER、PR、HER2 均为阴性）的女性。
2. 激素受体状态（ER和PR）免疫组化均≤5%，HER2状态通过免疫组化（0或1+表示阴性）或荧光原位杂交（扩增比<2.0表示阴性）证实。
3. 年龄 > 18 岁。
4. 疾病 IV 期，转移性不可切除疾病。
5. 具有可测量的临床疾病：可测量的疾病，定义为根据 RECIST（版本 v1.1）定义的 CT 扫描中至少 1 个一维可测量的病变。
6. 患者接受了多达 3 种先前的转移性疾病治疗方案。 先前的激素治疗将不计入治疗线。
7. 患者适合卡铂和吉西他滨化疗。
8. ECOG 表现状态 0-2。
9. 注册后 10 天内进行充分的器官功能测试和血液学指标。
10. 有生育能力的女性受试者在登记前 72 小时内的尿液或血清妊娠应为阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
11. 有生育能力的女性受试者应愿意使用 2 种节育方法或手术绝育，或在研究过程中直至最后一次研究药物给药后 120 天内停止异性恋活动。 有生育能力的受试者是那些未经过手术绝育或未月经超过 1 年的受试者。
12. 根据监管和机构指南签署书面知情同意书。
13. 提供了来自本地或远距离新获得的活组织检查的组织（如果无法获得新的活组织检查，只能由首席研究员自行决定，则可以替换存档组织样本），并同意在完成 2 个周期后提供第二次新获得的活组织检查研究药物。

第 2 部分的受试者排除标准（随机 II 期临床试验）

1. 在研究首次给药后 4 周内参加另一项研究药物试验的患者。
2. 患有无法测量或临床随访的肿瘤的患者（即 可评估的疾病）。
3. 在入组前 12 个月内接受过卡铂/吉西他滨治疗的转移性乳腺癌患者，或在卡铂或顺铂治疗期间肿瘤进展的受试者。
4. 患有基线 2 级神经病变的患者。
5. 激素受体阳性乳腺癌患者（ER 和/或 PR > 5%）和 HER-2 阳性乳腺癌患者（通过免疫组化 3+ 表示阳性状态或荧光原位杂交扩增比 ≥2.0 表示阳性地位）。
6. 在研究后 4 周内诊断为免疫抑制或接受类固醇治疗或其他免疫抑制治疗。
7. 活动性自身免疫性疾病或有记录的自身免疫性疾病病史，或过去 2 年需要全身治疗的综合征（即，使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。 患有白斑病或已解决的儿童哮喘/过敏症的受试者将是该规则的例外。 需要间歇使用支气管扩张剂或局部类固醇注射的受试者不会被排除在研究之外。 患有甲状腺功能减退症且接受激素替代治疗或 Sjögren 综合征的受试者不会被排除在研究之外。
8. 有间质性肺病或活动性非感染性肺炎的证据。
9. 在研究第 1 天之前的 4 周内曾使用过单克隆抗体，或未从 4 周前服用药物引起的不良事件中恢复（即，≤ 1 级或基线）。
10. 在研究第 1 天之前的 2 周内接受过化疗、靶向小分子治疗或放射治疗，或因先前使用药物引起的不良事件尚未恢复（即≤ 1 级或基线）。
11. 如果受试者接受了大手术，他们必须在开始治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。
12. 在过去 5 年内进展和/或需要治疗的已知其他恶性肿瘤。 除了已经完成潜在治愈性治疗的皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌或原位宫颈癌。
13. 预期寿命不到3个月。
14. 已知是人类免疫缺陷病毒 (HIV1/2) 携带者的患者。
15. 已知为乙型和丙型肝炎病毒携带者的患者。
16. 既往接受过抗程序​​性细胞死亡 1 (PD-1)、抗程序性细胞死亡 1 配体 (PDL-1)、抗 PD-L2、抗 CD137 抗体或抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原的治疗-4 (CTLA-4) 抗体。
17. 从预筛查或筛查访视开始到最后一剂试验治疗后 120 天，在试验的预计时间内怀孕、哺乳或预期怀孕。
18. 需要全身治疗的活动性感染。
19. 活性物质滥用或精神障碍。
20. 已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 先前治疗过脑转移的受试者可以参加，前提是他们稳定（在第一次试验治疗前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据转移，并且在试验治疗前至少 7 天未使用类固醇。
21. 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最佳利益，在治疗研究者看来。
22. 在第一次试验治疗前 30 天内接受过活疫苗接种。
23. 不同意为未来研究提供治疗前后组织样本的受试者将没有资格参加试验。