Studie pembrolizumabu s karboplatinou a gemcitabinem u pacientů s metastatickým triple negativním karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení subjektu pro část 1: Studie bezpečnostního záběhu

1. Ženy s diagnózou patologicky potvrzeného metastatického triple negativního invazivního karcinomu prsu (centrálně potvrzený imunofenotyp negativní pro všechny tři receptory ER, PR a HER2).
2. Stav hormonálního receptoru (ER a PR) jak ≤ 5 % imunohistochemicky, tak stav HER2 potvrzený pomocí imunohistochemie (s 0 nebo 1+ indikující negativní stav) nebo fluorescenční in situ hybridizací (s poměrem amplifikace < 2,0 indikujícím negativní stav).
3. Mít buď hodnotitelné onemocnění, nebo měřitelné klinické onemocnění: Měřitelné onemocnění, definované jako alespoň 1 jednorozměrně měřitelná léze na CT skenu, jak je definováno v RECIST (verze v1.1).
4. Věk > 18 let.
5. Stádium onemocnění: Neresekabilní metastatické onemocnění.
6. Pacienti dostávali až 2 předchozí režimy pro jejich onemocnění v metastatickém nastavení.
7. Pacienti jsou kandidáty chemoterapie s karboplatinou a gemcitabinem.
8. Stav výkonu ECOG 0 - 2.
9. Adekvátní funkční testy orgánů a hematologické indexy do 10 dnů od registrace.
10. Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 72 hodin před registrací. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
11. Subjekty ve fertilním věku musí být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace. Subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok.
12. Podepsaný písemný informovaný souhlas v souladu s regulačními a institucionálními směrnicemi

Kritéria pro vyloučení předmětu pro část 1: Bezpečnostní záběhová studie

1. Pacienti, kteří se účastní další studie zkoumané látky během 4 týdnů od první dávky studie.
2. Pacienti, kteří dostávali předchozí léčbu karboplatinou/gemcitabinem během 12 měsíců před zařazením, nebo pacienti, u nichž nádor progredoval během léčby karboplatinou nebo cisplatinou.
3. Pacienti s neuropatií 2. stupně.
4. Pacientky s rakovinou prsu s pozitivním hormonálním receptorem (ER a/nebo PR > 5 %) a s rakovinou prsu s pozitivním HER-2 (pomocí imunohistochemie s 3+ indikující pozitivní stav nebo fluorescenční in situ hybridizace s poměrem amplifikace ≥2,0 indikující pozitivní postavení).
5. Diagnóza imunosuprese nebo užívání steroidní terapie nebo jiné imunosupresivní terapie do 4 týdnů od studie.
6. Aktivní autoimunitní onemocnění nebo zdokumentovaná anamnéza autoimunitního onemocnění nebo syndrom, který v posledních 2 letech vyžadoval systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. thryoxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby. Výjimkou z tohoto pravidla by byli jedinci s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií. Subjekty, které vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů nebo lokální injekce steroidů, nebudou ze studie vyloučeny. Subjekty s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nebo Sjögrenovým syndromem nebudou ze studie vyloučeny.
7. Má známky intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní, neinfekční pneumonitidy.
8. Měl předchozí monoklonální protilátku během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými více než 4 týdny dříve.
9. Prodělal předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 2 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou.
10. Pokud subjekt podstoupil velký chirurgický zákrok, musel se před zahájením terapie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
11. Známá další malignita, která progredovala a/nebo vyžadovala léčbu v posledních 5 letech. S výjimkou bazaliomu a spinocelulárního karcinomu kůže nebo in situ karcinomu děložního čípku, který dokončil potenciálně kurativní terapii.
12. Předpokládaná délka života méně než 3 měsíce.
13. Pacienti, o kterých je známo, že jsou přenašeči viru lidské imunodeficience (HIV1/2).
14. Pacienti, o kterých je známo, že jsou přenašeči viru hepatitidy B a C.
15. Předchozí terapie s anti-programovanou buněčnou smrtí 1 (PD-1), anti-programovanou buněčnou smrtí 1 ligandem (PDL-1), anti-PD-L2, anti-CD137 protilátkou nebo anticytotoxickým antigenem spojeným s T-lymfocyty -4 (CTLA-4) protilátka.
16. Těhotné, kojící nebo očekávané početí dětí během plánované doby studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou až po 120 dní po poslední dávce zkušební léčby.
17. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
18. Zneužívání účinných látek nebo psychiatrické poruchy.
19. Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou.
20. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
21. Dostal živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou zkušební léčby.

Kritéria pro zařazení subjektu pro část 2 (randomizované klinické hodnocení fáze II)

1. Ženy s diagnózou patologicky potvrzený triple negativní invazivní karcinom prsu, metastatický (lokálně potvrzený imunofenotyp negativní pro všechny tři receptory ER, PR, HER2).
2. Stav hormonálního receptoru (ER a PR) jak ≤ 5 % imunohistochemicky, tak stav HER2 potvrzený pomocí imunohistochemie (s 0 nebo 1+ indikující negativní stav) nebo fluorescenční in situ hybridizací (s poměrem amplifikace < 2,0 indikujícím negativní stav).
3. Věk > 18 let.
4. Stádium IV onemocnění, metastatické neresekovatelné onemocnění.
5. Mít měřitelné klinické onemocnění: Měřitelné onemocnění, definované jako alespoň 1 jednorozměrně měřitelná léze na CT skenu, jak je definováno v RECIST (verze v1.1).
6. Pacienti dostávali až 3 předchozí režimy pro své metastatické onemocnění. Předchozí hormonální terapie se nebude započítávat do řady terapií.
7. Pacienti jsou kandidáty chemoterapie s karboplatinou a gemcitabinem.
8. Stav výkonu ECOG 0-2.
9. Adekvátní funkční testy orgánů a hematologické indexy do 10 dnů od registrace.
10. Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 72 hodin před registrací. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
11. Subjekty ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace. Subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok.
12. Podepsaný písemný informovaný souhlas v souladu s regulačními a institucionálními směrnicemi.
13. Poskytli tkáň z nově získané biopsie (archivní vzorek tkáně lze nahradit, pokud nelze získat novou biopsii a pouze na základě uvážení hlavního zkoušejícího) z místního nebo vzdáleného místa a souhlasili s poskytnutím druhé nově získané biopsie po dokončení 2 cyklů studovaných léků.

Kritéria pro vyloučení subjektu pro část 2 (randomizované klinické hodnocení fáze II)

1. Pacienti, kteří se účastní další studie zkoumané látky během 4 týdnů od první dávky studie.
2. Pacienti s nádory, které nelze měřit nebo klinicky sledovat (tj. hodnotitelná nemoc).
3. Pacientky s metastatickým karcinomem prsu, které byly předtím léčeny karboplatinou/gemcitabinem během 12 měsíců před jejich zařazením do studie, nebo subjekty, u nichž nádor progredoval během léčby karboplatinou nebo cisplatinou.
4. Pacienti s neuropatií 2. stupně.
5. Pacientky s rakovinou prsu s pozitivním hormonálním receptorem (ER a/nebo PR > 5 %) a s rakovinou prsu s pozitivním HER-2 (pomocí imunohistochemie s 3+ indikující pozitivní stav nebo fluorescenční in situ hybridizace s poměrem amplifikace ≥2,0 indikující pozitivní postavení).
6. Diagnóza imunosuprese nebo užívání steroidní terapie nebo jiné imunosupresivní terapie do 4 týdnů od studie.
7. Aktivní autoimunitní onemocnění nebo zdokumentovaná anamnéza autoimunitního onemocnění nebo syndrom, který v posledních 2 letech vyžadoval systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. thryoxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby. Výjimkou z tohoto pravidla by byli jedinci s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií. Subjekty, které vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů nebo lokální injekce steroidů, nebudou ze studie vyloučeny. Subjekty s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nebo Sjögrenovým syndromem nebudou ze studie vyloučeny.
8. Má známky intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní, neinfekční pneumonitidy.
9. Měl předchozí monoklonální protilátku během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými více než 4 týdny dříve.
10. Prodělal předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 2 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou.
11. Pokud subjekt podstoupil velký chirurgický zákrok, musel se před zahájením terapie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
12. Známá další malignita, která progredovala a/nebo vyžadovala léčbu v posledních 5 letech. S výjimkou bazaliomu a spinocelulárního karcinomu kůže nebo in situ karcinomu děložního čípku, který dokončil potenciálně kurativní terapii.
13. Předpokládaná délka života méně než 3 měsíce.
14. Pacienti, o kterých je známo, že jsou přenašeči viru lidské imunodeficience (HIV1/2).
15. Pacienti, o kterých je známo, že jsou přenašeči viru hepatitidy B a C.
16. Předchozí terapie s anti-programovanou buněčnou smrtí 1 (PD-1), anti-programovanou buněčnou smrtí 1 ligandem (PDL-1), anti-PD-L2, anti-CD137 protilátkou nebo anticytotoxickým antigenem spojeným s T-lymfocyty -4 (CTLA-4) protilátka.
17. Těhotné, kojící nebo očekávané početí dětí během plánované doby studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou až po 120 dní po poslední dávce zkušební léčby.
18. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
19. Zneužívání účinných látek nebo psychiatrické poruchy.
20. Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou.
21. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
22. Dostal živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou zkušební léčby.
23. Subjekty, které nesouhlasí s poskytnutím vzorku tkáně před a po léčbě pro budoucí výzkum, nebudou způsobilé k účasti ve studii.