En studie av Pembrolizumab med karboplatin och gemcitabin hos patienter med metastaserad trippelnegativ bröstcancer

Inklusionskriterier för ämne för del 1: Inkörningsstudie för säkerhet

1. Kvinnor diagnostiserade med patologiskt bekräftad metastaserande trippelnegativ invasiv bröstcancer (centralt bekräftad immunfenotyp negativ för alla tre receptorerna ER, PR och HER2).
2. Hormonreceptorstatus (ER och PR) både ≤ 5 % genom immunhistokemi, och HER2-status bekräftad med hjälp av immunhistokemi (med 0 eller 1+ som indikerar negativ status) eller fluorescens in situ hybridisering (med amplifieringskvot < 2,0 som indikerar negativ status).
3. Har antingen Evaluerbar sjukdom eller har mätbar klinisk sjukdom: Mätbar sjukdom, definierad som minst 1 endimensionellt mätbar lesion på en datortomografi enligt definitionen av RECIST (version v1.1).
4. Ålder > 18 år.
5. Sjukdomsstadium: Inoperabel metastaserande sjukdom.
6. Patienterna fick upp till 2 tidigare kurer för sin sjukdom i metastaserande miljö.
7. Patienter är kandidater för kemoterapi med karboplatin och gemcitabin.
8. ECOG-prestandastatus 0 - 2.
9. Adekvata organfunktionstester och hematologiska index inom 10 dagar efter registrering.
10. Kvinnlig subjekt i fertil ålder bör ha en negativ urin- eller serumgraviditet inom 72 timmar före registrering. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.
11. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste vara villiga att använda 2 metoder för preventivmedel eller vara kirurgiskt sterila, eller avstå från heterosexuell aktivitet under studiens gång under 120 dagar efter den sista dosen av studiemedicin. Fertila personer är de som inte har steriliserats kirurgiskt eller inte varit fria från mens i > 1 år.
12. Undertecknat skriftligt informerat samtycke i enlighet med regulatoriska och institutionella riktlinjer

Uteslutningskriterier för ämne för del 1: Säkerhetsinkörningsstudie

1. Patienter som deltar i en annan prövning av ett prövningsmedel inom 4 veckor efter den första dosen av studien.
2. Patienter som tidigare fått behandling med karboplatin/gemcitabin inom 12 månader före inskrivningen eller patienter vars tumör utvecklats under behandling med karboplatin eller cisplatin.
3. Patienter med baseline grad 2 neuropati.
4. Patienter med hormonreceptorpositiv bröstcancer (ER och/eller PR > 5%) och med HER-2 positiv bröstcancer (med hjälp av immunhistokemi med 3+ som indikerar positiv status eller fluorescens in situ hybridisering med amplifieringsförhållande ≥2,0 som indikerar positivt status).
5. Diagnos av immunsuppression eller mottagande av steroidbehandling eller annan immunsuppressiv terapi inom 4 veckor efter studien.
6. Aktiv autoimmun sjukdom eller en dokumenterad historia av autoimmun sjukdom, eller ett syndrom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tryoxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc) anses inte vara en form av systemisk behandling. Personer med vitiligo eller löst astma/atopi hos barn skulle vara ett undantag från denna regel. Försökspersoner som behöver intermittent användning av luftrörsvidgande medel eller lokala steroidinjektioner skulle inte uteslutas från studien. Försökspersoner med hypotyreos stabil på hormonsubstitution eller Sjögrens syndrom kommer inte att uteslutas från studien.
7. Har tecken på interstitiell lungsjukdom eller aktiv, icke-infektiös pneumonit.
8. Har tidigare haft en monoklonal antikropp inom 4 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare.
9. Har tidigare haft kemoterapi, riktad behandling med små molekyler eller strålbehandling inom 2 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av ett tidigare administrerat medel.
10. Om patienten genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjas.
11. Känd ytterligare malignitet som utvecklats och/eller krävt behandling under de senaste 5 åren. Förutom det för basal- och skivepitelcancer i huden eller in situ livmoderhalscancer som har avslutat potentiellt botande behandling.
12. Förväntad livslängd på mindre än 3 månader.
13. Patienter som är kända för att vara bärare av humant immunbristvirus (HIV1/2).
14. Patienter som är kända för att vara bärare av hepatitvirus B och C.
15. Tidigare terapi med en anti-programmerad celldöd 1 (PD-1), anti-programmerad celldöd 1 ligand (PDL-1), anti-PD-L2, anti-CD137 antikropp eller anti-cytotoxisk T-lymfocyt-associerad antigen -4 (CTLA-4) antikropp.
16. Gravid, ammar eller förväntar sig att bli gravid inom den beräknade tiden för försöket, med början med förundersökningen eller screeningbesöket och fram till 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen.
17. Aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
18. Aktivt missbruk eller psykiatriska störningar.
19. Har kända aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst fyra veckor före den första dosen av försöksbehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återgått till baslinjen), inte har några tecken på ny eller förstorad hjärna metastaser och inte använder steroider på minst 7 dagar före försöksbehandling.
20. har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
21. Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen.

Inklusionskriterier för ämne för del 2 (randomiserad klinisk fas II-prövning)

1. Kvinnor diagnostiserade med patologiskt bekräftad trippelnegativ invasiv bröstcancer, metastaserande (lokalt bekräftad immunfenotyp negativ för alla tre receptorerna ER, PR, HER2).
2. Hormonreceptorstatus (ER och PR) både ≤ 5 % genom immunhistokemi, och HER2-status bekräftad med hjälp av immunhistokemi (med 0 eller 1+ som indikerar negativ status) eller fluorescens in situ hybridisering (med amplifieringskvot < 2,0 som indikerar negativ status).
3. Ålder > 18 år.
4. Sjukdomsstadium IV, metastatisk ooperbar sjukdom.
5. Har mätbar klinisk sjukdom: Mätbar sjukdom, definierad som minst 1 endimensionellt mätbar lesion på en datortomografi enligt definition av RECIST (version v1.1).
6. Patienterna fick upp till 3 tidigare kurer för sin metastaserande sjukdom. Tidigare hormonbehandling kommer inte att räknas in i raden av terapier.
7. Patienter är kandidater för kemoterapi med karboplatin och gemcitabin.
8. ECOG-prestandastatus 0-2.
9. Adekvata organfunktionstester och hematologiska index inom 10 dagar efter registrering.
10. Kvinnlig subjekt i fertil ålder bör ha en negativ urin- eller serumgraviditet inom 72 timmar före registrering. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.
11. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör vara villiga att använda 2 metoder för preventivmedel eller vara kirurgiskt sterila, eller avstå från heterosexuell aktivitet under studiens gång i 120 dagar efter den sista dosen av studiemedicinering. Fertila personer är de som inte har steriliserats kirurgiskt eller inte varit fria från mens i > 1 år.
12. Undertecknat skriftligt informerat samtycke i enlighet med regulatoriska och institutionella riktlinjer.
13. Har tillhandahållit vävnad från en nyligen erhållen biopsi (ett arkivvävnadsprov kan ersättas om ny biopsi inte kan erhållas och endast efter bedömning av huvudutredaren) från en lokal eller avlägsen plats och samtyckt till att tillhandahålla en andra nyinhämtad biopsi efter slutförandet av 2 cykler av studieläkemedlen.

Uteslutningskriterier för ämne för del 2 (randomiserad klinisk fas II-prövning)

1. Patienter som deltar i en annan prövning av ett prövningsmedel inom 4 veckor efter den första dosen av studien.
2. Patienter med tumörer som inte kan mätas eller följas kliniskt (dvs. utvärderbar sjukdom).
3. Patienter med metastaserad bröstcancer som tidigare fått behandling med karboplatin/gemcitabin inom 12 månader före inskrivningen eller patienter vars tumör utvecklades under behandling med karboplatin eller cisplatin.
4. Patienter med baseline grad 2 neuropati.
5. Patienter med hormonreceptorpositiv bröstcancer (ER och/eller PR > 5%) och med HER-2 positiv bröstcancer (med hjälp av immunhistokemi med 3+ som indikerar positiv status eller fluorescens in situ hybridisering med amplifieringsförhållande ≥2,0 som indikerar positivt status).
6. Diagnos av immunsuppression eller mottagande av steroidbehandling eller annan immunsuppressiv terapi inom 4 veckor efter studien.
7. Aktiv autoimmun sjukdom eller en dokumenterad historia av autoimmun sjukdom, eller ett syndrom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tryoxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc) anses inte vara en form av systemisk behandling. Personer med vitiligo eller löst astma/atopi hos barn skulle vara ett undantag från denna regel. Försökspersoner som behöver intermittent användning av luftrörsvidgande medel eller lokala steroidinjektioner skulle inte uteslutas från studien. Försökspersoner med hypotyreos stabil på hormonsubstitution eller Sjögrens syndrom kommer inte att uteslutas från studien.
8. Har tecken på interstitiell lungsjukdom eller aktiv, icke-infektiös pneumonit.
9. Har tidigare haft en monoklonal antikropp inom 4 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare.
10. Har tidigare haft kemoterapi, riktad behandling med små molekyler eller strålbehandling inom 2 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av ett tidigare administrerat medel.
11. Om patienten genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjas.
12. Känd ytterligare malignitet som utvecklats och/eller krävt behandling under de senaste 5 åren. Förutom det för basal- och skivepitelcancer i huden eller in situ livmoderhalscancer som har avslutat potentiellt botande behandling.
13. Förväntad livslängd på mindre än 3 månader.
14. Patienter som är kända för att vara bärare av humant immunbristvirus (HIV1/2).
15. Patienter som är kända för att vara bärare av hepatitvirus B och C .
16. Tidigare terapi med en anti-programmerad celldöd 1 (PD-1), anti-programmerad celldöd 1 ligand (PDL-1), anti-PD-L2, anti-CD137 antikropp eller anti-cytotoxisk T-lymfocyt-associerad antigen -4 (CTLA-4) antikropp.
17. Gravid, ammar eller förväntar sig att bli gravid inom den beräknade tiden för försöket, med början med förundersökningen eller screeningbesöket och fram till 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen.
18. Aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
19. Aktivt missbruk eller psykiatriska störningar.
20. Har kända aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst fyra veckor före den första dosen av försöksbehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återgått till baslinjen), inte har några tecken på ny eller förstorad hjärna metastaser och inte använder steroider på minst 7 dagar före försöksbehandling.
21. har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
22. Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen.
23. Försökspersoner som inte samtycker till att tillhandahålla vävnadsprov före och efter behandling för framtida forskning skulle inte vara berättigade att delta i prövningen.