Une étude sur le pembrolizumab associé au carboplatine et à la gemcitabine chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique triple négatif

Critères d'inclusion des sujets pour la partie 1 : Étude de rodage de sécurité

1. Femmes diagnostiquées avec un cancer du sein invasif triple négatif métastatique confirmé pathologiquement (immunophénotype négatif confirmé centralement pour les trois récepteurs ER, PR et HER2).
2. Statut des récepteurs hormonaux (ER et PR) tous deux ≤ 5 % par immunohistochimie, et statut HER2 confirmé par immunohistochimie (avec 0 ou 1+ indiquant un statut négatif) ou par hybridation in situ par fluorescence (avec un rapport d'amplification < 2,0 indiquant un statut négatif).
3. Avoir soit une maladie évaluable, soit une maladie clinique mesurable : maladie mesurable, définie comme au moins 1 lésion unidimensionnelle mesurable sur une tomodensitométrie telle que définie par RECIST (version v1.1).
4. Âge > 18 ans.
5. Stade de la maladie : maladie métastatique non résécable.
6. Les patients ont reçu jusqu'à 2 régimes antérieurs pour leur maladie dans le cadre métastatique.
7. Les patients sont candidats à une chimiothérapie par carboplatine et gemcitabine.
8. Statut de performance ECOG 0 - 2.
9. Tests de fonction d'organe adéquats et indices hématologiques dans les 10 jours suivant l'inscription.
10. Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir une grossesse urinaire ou sérique négative dans les 72 heures précédant l'enregistrement. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
11. Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser 2 méthodes de contraception ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis > 1 an.
12. Consentement éclairé écrit signé conformément aux directives réglementaires et institutionnelles

Critères d'exclusion de sujet pour la partie 1 : Étude de rodage de sécurité

1. Patients participant à un autre essai d'un agent expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de l'étude.
2. Patients ayant reçu un traitement antérieur par carboplatine/gemcitabine dans les 12 mois précédant l'inscription ou sujets dont la tumeur a progressé pendant le traitement par carboplatine ou cisplatine.
3. Patients atteints de neuropathie de grade 2 au départ.
4. Patientes atteintes d'un cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux (ER et/ou PR > 5 %), et d'un cancer du sein HER-2 positif (au moyen d'une immunohistochimie avec 3+ indiquant un statut positif ou d'une hybridation in situ par fluorescence avec un rapport d'amplification ≥ 2,0 indiquant un résultat positif statut).
5. Diagnostic d'immunosuppression ou traitement par stéroïdes ou autre traitement immunosuppresseur dans les 4 semaines suivant l'étude.
6. Maladie auto-immune active ou antécédents documentés de maladie auto-immune, ou syndrome ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (p. ex., thyroxine, insuline ou corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique. Les sujets atteints de vitiligo ou d'asthme/atopie infantile résolu seraient une exception à cette règle. Les sujets nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou d'injections locales de stéroïdes ne seraient pas exclus de l'étude. Les sujets présentant une hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif ou le syndrome de Sjögren ne seront pas exclus de l'étude.
7. Présente des signes de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie active non infectieuse.
8. A eu un anticorps monoclonal antérieur dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) des événements indésirables dus aux agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.
9. A déjà subi une chimiothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré.
10. Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement.
11. Malignité supplémentaire connue qui a progressé et/ou a nécessité un traitement au cours des 5 dernières années. Sauf pour les carcinomes basocellulaires et épidermoïdes de la peau ou les carcinomes in situ du col de l'utérus ayant terminé un traitement potentiellement curatif.
12. Espérance de vie inférieure à 3 mois.
13. Patients connus pour être porteurs du virus de l'immunodéficience humaine (VIH1/2).
14. Patients connus pour être porteurs des virus de l'hépatite B et C.
15. Traitement antérieur avec un ligand anti-mort cellulaire programmée 1 (PD-1), un ligand anti-mort cellulaire programmée 1 (PDL-1), un anticorps anti-PD-L2, anti-CD137 ou un antigène associé aux lymphocytes T cytotoxiques -4 (CTLA-4) anticorps.
16. Enceinte, allaitante ou prévoyant de concevoir des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage et jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
17. Infection active nécessitant un traitement systémique.
18. Abus de substances actives ou troubles psychiatriques.
19. A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tout symptôme neurologique soit revenu à la ligne de base), n'aient aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai.
20. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
21. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du traitement d'essai.

Critères d'inclusion des sujets pour la partie 2 (essai clinique randomisé de phase II)

1. Femmes diagnostiquées avec un cancer du sein invasif triple négatif confirmé pathologiquement, métastatique (immunophénotype négatif localement confirmé pour les trois récepteurs ER, PR, HER2).
2. Statut des récepteurs hormonaux (ER et PR) tous deux ≤ 5 % par immunohistochimie, et statut HER2 confirmé par immunohistochimie (avec 0 ou 1+ indiquant un statut négatif) ou par hybridation in situ par fluorescence (avec un rapport d'amplification < 2,0 indiquant un statut négatif).
3. Âge > 18 ans.
4. Stade IV de la maladie, maladie métastatique non résécable.
5. Avoir une maladie clinique mesurable : maladie mesurable, définie comme au moins 1 lésion unidimensionnelle mesurable sur une tomodensitométrie telle que définie par RECIST (version v1.1).
6. Les patients ont reçu jusqu'à 3 régimes antérieurs pour leur maladie métastatique. Une hormonothérapie antérieure ne sera pas prise en compte dans la ligne de traitements.
7. Les patients sont candidats à une chimiothérapie par carboplatine et gemcitabine.
8. Statut de performance ECOG 0-2.
9. Tests de fonction d'organe adéquats et indices hématologiques dans les 10 jours suivant l'inscription.
10. Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir une grossesse urinaire ou sérique négative dans les 72 heures précédant l'enregistrement. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
11. Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser 2 méthodes de contraception ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis > 1 an.
12. Consentement éclairé écrit signé conformément aux directives réglementaires et institutionnelles.
13. Avoir fourni des tissus provenant d'une biopsie nouvellement obtenue (un échantillon de tissu d'archives peut être remplacé si une nouvelle biopsie ne peut être obtenue et à la discrétion du chercheur principal uniquement) d'un site local ou distant et avoir accepté de fournir une deuxième biopsie nouvellement obtenue après l'achèvement de 2 cycles des médicaments à l'étude.

Critères d'exclusion des sujets pour la partie 2 (essai clinique randomisé de phase II)

1. Patients participant à un autre essai d'un agent expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de l'étude.
2. Les patients atteints de tumeurs qui ne peuvent pas être mesurées ou suivies cliniquement (c.-à-d. maladie évaluable).
3. Patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique ayant reçu un traitement antérieur par carboplatine/gemcitabine dans les 12 mois précédant leur inscription ou sujets dont la tumeur a progressé pendant le traitement par carboplatine ou cisplatine.
4. Patients atteints de neuropathie de grade 2 au départ.
5. Patientes atteintes d'un cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux (ER et/ou PR > 5 %), et d'un cancer du sein HER-2 positif (au moyen d'une immunohistochimie avec 3+ indiquant un statut positif ou d'une hybridation in situ par fluorescence avec un rapport d'amplification ≥ 2,0 indiquant un résultat positif statut).
6. Diagnostic d'immunosuppression ou traitement par stéroïdes ou autre traitement immunosuppresseur dans les 4 semaines suivant l'étude.
7. Maladie auto-immune active ou antécédents documentés de maladie auto-immune, ou syndrome ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (p. ex., thyroxine, insuline ou corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique. Les sujets atteints de vitiligo ou d'asthme/atopie infantile résolu seraient une exception à cette règle. Les sujets nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou d'injections locales de stéroïdes ne seraient pas exclus de l'étude. Les sujets présentant une hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif ou le syndrome de Sjögren ne seront pas exclus de l'étude.
8. Présente des signes de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie active non infectieuse.
9. A eu un anticorps monoclonal antérieur dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) des événements indésirables dus aux agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.
10. A déjà subi une chimiothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré.
11. Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement.
12. Malignité supplémentaire connue qui a progressé et/ou a nécessité un traitement au cours des 5 dernières années. Sauf pour les carcinomes basocellulaires et épidermoïdes de la peau ou les carcinomes in situ du col de l'utérus ayant terminé un traitement potentiellement curatif.
13. Espérance de vie inférieure à 3 mois.
14. Patients connus pour être porteurs du virus de l'immunodéficience humaine (VIH1/2).
15. Patients connus pour être porteurs des virus de l'hépatite B et C.
16. Traitement antérieur avec un ligand anti-mort cellulaire programmée 1 (PD-1), un ligand anti-mort cellulaire programmée 1 (PDL-1), un anticorps anti-PD-L2, anti-CD137 ou un antigène associé aux lymphocytes T cytotoxiques -4 (CTLA-4) anticorps.
17. Enceinte, allaitante ou prévoyant de concevoir des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage et jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
18. Infection active nécessitant un traitement systémique.
19. Abus de substances actives ou troubles psychiatriques.
20. A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tout symptôme neurologique soit revenu à la ligne de base), n'aient aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai.
21. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
22. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
23. Les sujets qui ne consentent pas à fournir un échantillon de tissu avant et après le traitement pour de futures recherches ne seraient pas éligibles pour participer à l'essai.